苓桂术甘汤联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝病临床研究*

温惠玲，梁艳，邓昕

1.开封市中医院，河南 开封 475000； 2.郑州市第六人民医院，河南 郑州 450000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指由各种因素(除酒精)引起的应激性肝损伤[1]。近年来，其发病率逐年上升，成年人发病率为20%～33%[2]。NAFLD发病机制复杂，与炎症反应、脂质代谢紊乱、肠道菌群失衡、氧化应激反应、胰岛素抵抗等有关[3-4]。中医认为，NAFLD病因为血瘀、气滞、痰浊、湿热，治宜健脾利湿、温阳化饮。苓桂术甘汤为《金匮要略》治疗痰饮证、调理脾胃之方，常用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、心源性水肿等疾病[5]。笔者采用苓桂术甘汤联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD 42例，取得显著疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年10月至2020年10月在开封市中医院治疗NAFLD的患者84例，按照随机数字表法分为对照组与治疗组，每组各42例。对照组男25例，女17例；年龄(48.64±5.68)岁；病程(3.39±0.76)年；体质量指数(25.49±2.81) kg·m-2。治疗组男27例，女15例；年龄(49.12±5.73)岁；病程(3.45±0.82)年；体质量指数(25.62±2.88) kg·m-2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意，患者对本次研究同意且知情。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[6]拟定：①每周酒精折合乙醇量男<140 g，女<70 g，或无饮酒史；②排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、肝豆状核变性等可引起脂肪肝的疾病；③肝脏组织活检符合NAFLD病理学诊断标准；④有肝区隐痛、消化不良等症状，伴内脏性肥胖、血脂紊乱等代谢综合征；⑤无法解释的弥漫性脂肪肝；⑥γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)和(或)谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase，AST)持续升高≥6个月。

1.2.2 中医诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见》[7]中湿浊内停证辨证标准，主症：腹痛泄泻、倦怠乏力、抑郁不舒、胁肋胀闷；次症：恶心呕吐、食欲不振、周身困重、形体肥胖，舌淡苔白，脉弦滑，具备2项主症和至少1项次症即可诊断。

1.3 病例纳入标准①符合NAFLD诊断标准；②年龄18～65岁；③入组前4周未服用保肝药、调脂药等；④患者或家属签署知情同意书。

1.4 病例排除标准①合并严重的心肝肾疾病者；②肝硬化、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎者；③近4周内服用肝素、甲状腺素等影响血脂代谢药物者；④近4周内接受肠道动力性药物、抗生素等影响肠道菌群分布者；⑤合并肠道疾病者。

1.5 治疗方法两组患者均进行适度锻炼并加强饮食控制，对照组采用多烯磷脂酰胆碱胶囊[赛诺菲(北京)制药有限公司，批号：国药准字H20059010]治疗，口服，每日3次，每次2粒。治疗组在对照组治疗的基础上采用苓桂术甘汤治疗，药物组成：茯苓12 g，桂枝(去皮)9 g，白术、炙甘草各6 g，每日1剂，水煎服。两组均连续治疗3个月。

1.6 观察指标①观察两组患者治疗前后肝功能指标(ALT、AST、GGT)、血脂指标[总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)]变化情况；②通过酶联免疫吸附法检测患者血清白细胞介素1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、D-乳酸、脂多糖、紧密连接蛋白1(claudin-1)、紧密连接蛋白4(claudin-4)水平。检测血清内皮素(endothelin，ET)水平。采用定量聚合酶链式反应法检测大便肠球菌、大肠杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌拷贝数，并进行比较。

1.7 疗效判定标准参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，拟定中医证候积分，主症按无、轻度、中度、重度分别计0分、2分、4分、6分，次症分别计为0分、1分、2分、3分。痊愈：治疗后，患者血脂、肝功能指标恢复正常，影像学检查结果正常，中医证候积分下降≥90%；显效：患者血脂、肝功能异常指标降低，影像学检查结果下降2级，中医证候积分下降≥70%；有效：患者血脂、肝功能异常指标降低，影像学检查结果下降1级，中医证候积分下降≥30%；无效：未达到以上标准。

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组NAFLD患者临床疗效比较对照组有效率为73.81%，治疗组有效率为90.48%，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组NAFLD患者临床疗效比较 例

2.2 两组NAFLD患者治疗前后血脂水平比较治疗前，两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，HDL-C水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组NAFLD患者治疗前后血脂水平比较

2.3 两组NAFLD患者治疗前后肝功能指标比较治疗前，两组患者ALT、AST、GGT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者ALT、AST、GGT水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组NAFLD患者治疗前后肝功能指标比较

2.4 两组NAFLD患者治疗前后血清学指标比较治疗前，两组患者IL-1RA、IL-1β、IL-18水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者IL-1β、IL-18水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，IL-1RA水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组NAFLD患者治疗前后血清学指标比较

2.5 两组NAFLD患者治疗前后肠屏障功能指标比较治疗前，两组患者DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET、Claudin-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，Claudin-1水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组NAFLD患者治疗前后肠屏障功能指标比较

2.6 两组NAFLD患者治疗前后肠道菌群拷贝数比较治疗前，两组患者肠道大肠杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌拷贝数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组大肠杆菌拷贝数较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，乳酸杆菌、双歧杆菌拷贝数明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。肠球菌拷贝数治疗前后及组间比较均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组NAFLD患者治疗前后肠道菌群拷贝数比较

3 讨论

NAFLD发病机制尚未完全明确，当前“二次打击学说”得到了学者的广泛认同，该学说认为，NAFLD的发生与发展与脂质代谢紊乱、氧化应激反应有密切关联[9]。随着临床研究不断深入，人们发现，在“二次打击学说”的基础上还有炎症反应、肠道菌群失调等“多次打击”，尤其是“肠-肝轴”理论将肝脏疾病与肠道功能失调紧密结合[10]，为NAFLD临床治疗提供了新的思路。肠道具有完整且复杂的防御体系，肠屏障是组成该体系的重要环节，可以阻止有害物质通过肠黏膜进入血液循环[11]。李虎等[12]研究指出，肠道菌群紊乱患者肝病发生率显著升高，其原因在于肠道菌群失调时释放的脂多糖可增加肠黏膜通透性，并减弱肠屏障功能，导致大量有害物质透过肠黏膜进入肝脏引起肝损伤。此外，肠道菌群过度增殖可激活Toll样受体并诱导机体释放大量炎性因子，加重胰岛素抵抗与炎症反应，并诱导NAFLD等肝脏疾病发生[13]。当NAFLD发展到一定阶段时会破坏肠屏障功能，从而引起恶性循环[14]。可见改善肠道菌群紊乱，提高肠道屏障功能对防治NAFLD具有重大意义。

中医学认为，NAFLD多由过食肥甘、饮食不节所致，以致脾胃受损、湿浊内生，湿邪久而化热并蕴结于胃，以致气机失调、瘀血内生，瘀血、浊气、湿热逆传，蕴结于肝，故而成病[15]。《医方论》云：“人非脾胃无以养生……于是为积聚，为胀满。”NAFLD病位在肝，但实为脾胃失调，而脾胃失调又与肠道菌群紊乱密切相关。巴明玉等[16]研究指出，健脾疏肝降脂方可以调节NAFLD肥胖小鼠脂肪代谢，改善肝小叶结构。郭化磊等[17]研究指出，化浊通瘀汤能够降低NAFLD大鼠血清瘦素与肿瘤坏死因子-α水平，减轻肝组织炎症损伤，以上研究均证实了祛湿化瘀类中药治疗NAFLD具有较好作用。苓桂术甘汤是利水除湿、健脾化饮的经典名方，方中茯苓为君药，具补益养心、健脾利湿之功；桂枝为臣药，起平冲降逆、温阳化气之效；二者配伍，一温一利，共奏化气除湿、温化渗湿之功。佐以白术燥湿健脾，炙甘草补益脾气。现代药理学研究指出，茯苓的有效成分多糖类与三萜类物质均有保护肝脏、利尿、抗感染之效；桂枝的挥发油类物质具备良好的抗感染、抗肿瘤之效；白术中的内脂、多糖、挥发油等成分可起到抗感染、利尿、调节免疫功能与胃肠功能的效果。诸药同用，共奏健脾利湿、温阳化饮之效[18]。

肠黏膜功能受损是NAFLD发生与进展的重要原因，ET是革兰阴性菌细胞壁的脂多糖成分，细菌死亡后会释放ET，若此时肠屏障功能受损，ET会向外迁移并引起一系列内毒素休克症状。DAO是一种细胞内酶，肠黏膜通透性增加后，血清DAO含量显著上调，ET与DAO均可作为肠屏障功能的检测指标。D-乳酸是多种肠道菌的裂解与代谢产物，正常情况下不易被吸收，肠黏膜通透性增加后其在血清中含量亦显著上调。Claudin是维持肠上皮机械结构功能的重要蛋白，Claudin-1表达水平上调则肠黏膜紧密连接通透性下降，Claudin-4表达水平下降则肠黏膜通透性增强[19]。肠屏障功能失调是炎症性肠病、肠易激综合征等疾病的病理学基础。NAFLD发生后，大量游离脂肪酸贮积，并促进多种炎性因子合成、释放。IL-1RA是具有显著抗炎作用的天然抑制剂；IL-1β是由单核-巨噬细胞活化的具有促炎作用的细胞因子；IL-18是前炎症因子，可以促进炎症反应持续发展。王争艳等[20]指出，IL-1β、IL-18与NAFLD病情呈正相关，与 IL-1RA呈负相关。本次研究表明，治疗后两组患者脂质代谢水平与肝功能均显著改善，且治疗组疗效显著优于对照组(P<0.05)，提示苓桂术甘汤能够有效提高NAFLD患者临床疗效，纠正患者脂质代谢紊乱，提高肝功能。治疗后，治疗组IL-1β、IL-18、DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET、肠道大肠杆菌拷贝数均显著低于对照组(P<0.05)，IL-1RA、Claudin-1、肠道乳酸杆菌、双歧杆菌拷贝数均显著高于对照组(P<0.05)，提示苓桂术甘汤的作用机制可能为修复肠屏障功能，提高肠黏膜通透性，调节肠道菌群平衡并降低炎症反应，从而减轻肝细胞损伤，控制NAFLD病情进展。

综上所述，苓桂术甘汤可以改善NAFLD患者肝功能，纠正脂质代谢紊乱，其作用机制可能与调节肠道菌群稳态，提高肠屏障功能，减轻炎症反应有关。