中医药治疗慢性肾脏病睡眠障碍研究进展

张娜，陈珑

1.南京中医药大学，江苏 南京 210023； 2.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210004

睡眠障碍表现为睡眠-觉醒过程中的各种功能紊乱。在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者中，睡眠障碍可大致分为5种类型：失眠、不宁腿综合征、日间嗜睡、睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome，SAS)、周期性肢体运动障碍[1]。

1 慢性肾脏病患者的睡眠状况

自1990年以来，全球慢性肾脏病患病率持续上升，2017年全球慢性肾脏病患病率约为9.1%。1990年至2017年，全球全年龄CKD死亡率增加了41.5%[2]。2012年，CKD患者死亡率占全球的1.3%[3]。有研究表明，睡眠欠佳会增加CKD的发病概率[4]。随着时间推移，较多的睡眠碎片和较短的睡眠时间都与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，eGFR)的急剧下降和蛋白尿的升高密切相关[5]。睡眠障碍与慢性肾病患者全因死亡率增加显著相关[6]，晚期CKD伴有睡眠呼吸暂停，患者死亡风险增加了2倍[7]。宋欣芫等[8]将225例透析前CKD患者根据匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index，PSQI)总分分为睡眠障碍组和无睡眠障碍组，采用PSQI及健康调查量表36分析患者睡眠及生活质量。结果显示，透析前CKD患者睡眠质量显著低于一般人群，主要影响因素为夜间如厕、易醒或早醒、入睡困难等。

2 慢性肾脏病患者睡眠障碍的影响因素

2.2 西医对CKD患者睡眠障碍的病因探讨CKD患者睡眠障碍的发病机制复杂，可能与患者体内毒素、体液超负荷、炎症状态、肾性贫血、脂质代谢异常、褪黑素分泌减少、钙磷代谢紊乱及酸碱平衡失调等因素有关[9]。其中，不宁腿综合征的发生可能与遗传性易感患者脑内铁缺乏继发的多巴胺代谢异常有关[10]。Guney等[11]通过PSQI及脉搏波传导速度来评估199例透析前患者，结果发现，透析前患者的睡眠质量与动脉粥样硬化危险因素存在相关性。程冰封[12]采用PSQI及欧洲五维量表评估104例CKD患者的睡眠质量，结果发现，年龄、视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分是预测慢性肾脏病患者是否会发生睡眠障碍的有效风向标，氢气吸入可升高CKD患者血尿中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活力，降低血尿8-羟基脱氧鸟苷水平，降低血清中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(nterleukin，IL)-6的表达，进而改善患者氧化应激及微炎症状态，提高睡眠质量和生活质量。

甲状旁腺激素(parathyroid hormone，iPTH)和钙磷代谢紊乱是导致CKD患者睡眠障碍的危险因素。iPTH分泌亢进和钙磷代谢紊乱导致并加重肾性骨病，引起皮肤瘙痒、骨痛等症状，进而影响睡眠质量。王一方[13]对175例持续非卧床腹膜透析患者进行横断面研究，分析贝克忧郁量表-Ⅱ积分、SAS焦虑量表积分、PSQI评分，结果发现，PSQI与血红蛋白、总Kt/V呈负相关，与iPTH、贝克忧郁量表-Ⅱ、SAS积分呈正相关，且血全段iPTH>600 pg·mL-1的患者更易出现睡眠障碍。杜书同等[14]对16例维持性血液透析患者行甲状旁腺切除术，观察手术前后血清钙离子浓度、血清磷离子浓度、甲状旁腺激素及PSQI变化，结果显示，甲状旁腺切除术后患者睡眠质量显著改善。此外，体质量指数、eGFR水平也是CKD患者中重度睡眠呼吸障碍发生的重要影响因素[15]。

CKD非透析患者睡眠障碍还与患者自身心理因素有关。有研究表明[16]，随着肾功能下降及年龄增长，CKD患者焦虑抑郁状态逐年加重。王娜等[17]分析43例抑郁症患者的脑源性神经营养因子前体、甲状腺激素水平及汉密尔顿抑郁量表24项等，结果显示，抑郁症患者更易出现焦虑及睡眠障碍，表明抑郁症状与非透析CKD1-5期患者的睡眠质量相关[18]。

3 慢性肾脏病患者睡眠障碍的治疗

目前，关于改善CKD患者睡眠障碍的西医临床证据较少[19]，而中医对睡眠障碍的认识及干预治疗经验丰富，可供借鉴。

3.1 辨证论治

3.1.1 交通心肾阴阳《灵枢·口问》曰：“卫气昼日行于阳，夜半则行于阴，阴者主夜，夜者卧……阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤矣。”顺应自然的阴阳变化是寤寐的最佳状态。失眠的病因病机主要是在内外邪气的影响之下，卫气运行失常，入夜却不能入于阴经。《内经知要》有言：“肾者水也，水中生气，即真火也。心者火也，火中生液，即真水也。阴中有阳，阳中有阴，水火互藏，阴阳交体。”表明心肾相交是一种水火互藏、阴阳交体的和合状态。肾水上济心火，使心火不亢；心火下潜肾水，使肾水不寒[20]。有学者亦提出，心肾相交模型是实现人体睡眠的内在必然逻辑[21]，采用半夏秫米汤治疗可决渎壅塞，使经络大通，阴阳和得[22]。国医大师朱良春提出半夏枯草煎为治疗顽固性失眠的基本方[23]，《医学秘旨》曰：“盖半夏得阴而生，夏枯草得阳而长，是阴阳配合之妙也。”方中夏枯草盖禀纯阳之气，得阴气则枯。半夏生于五月，根成于八月，此时正是阴阳二气的盛衰变化的时机[24]。后世医家也用薏苡仁代秫米，渗中焦痰饮，畅达心肾阴阳变通之路。王琦认为，失眠的病机为阴阳失交、营卫失和，自拟以夏枯草、清半夏、百合、紫苏叶组成的交合安魂汤以交合阴阳[25]。此乃《侣山堂类辨》之意：“百合花朝开夜合，紫苏叶朝挺暮垂，因悟草木之性，感天地之气而为合开者也。”有学者提出，失眠的病机为营分受病，精血不足，肾水不能上济心火，运用清营透热法，组丹参、玄参、远志之调神药以滋水泄火、交通心肾[26]。

3.1.2 顾护脾胃中土脾胃沟通上下，为气机升降之枢，气血生化之源，气血是人体各种生命活动的基础[27]。《医学求是》云：“中气旺则脾升胃降，中气败则脾郁胃逆，四象失其运行。”可知人体全身之气机、精微之化生依赖脾胃调和充养。不寐更当责之痰饮中阻，寒湿困中，中焦升降失常；或脾胃久病，气血耗竭，不能化生营卫。路志正临证重视调理脾胃纳运，强调气与水湿的关系，对于脾虚不运、痰湿壅滞者，常以六君子汤合涤痰汤或温胆汤加减[28]。丁甘仁治疗失眠提出“和胃化浊”和“养阴安神”二法，常用姜半夏、北秫米和胃，茯苓、佩兰化湿醒胃，陈皮、白术燥湿健脾[29]。张元素言附子“大辛大热，气厚微薄，可升可降，阳中之阴，浮中有沉，无所不至。”章次公认为，安神药效不佳时，可用桂枝、附子之类兴奋药温化脾胃之湿[30]。新安王氏内科治疗不寐时，气血虚者常以归脾汤化裁，痰热扰神者以黄连温胆汤加减[31]。王丹教授治疗失眠时，擅用“分消走泄”法，健脾益肾时，多用黄芪、白术、山药；利湿化浊时，多用竹茹、陈皮、茯苓等，效若桴鼓[32]。

3.1.3 畅达肝气郁机肝体阴而用阳，人体气机升降既需肝气疏泄有时，更需魂之运动有序[33]。叶天士云：“肝阳独行，乏阴和协而魂不藏，则寐不安。”阳浮于外，魂不入肝则不寐；肝藏血，血脉和利，则魂有所养而安卧。缪遵义治疗不寐，多以龙骨、牡蛎、龟板等药质沉潜阳、入肝安魂[34]。薛伯寿强调以调肝为中心治疗失眠，临证常与和法、清法、补法灵活结合，认为小柴胡汤有和解少阳、通达上下、开郁疏通之用[35]。《金匮要略·辨太阳病脉证并治》指出：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之。”思虑过度、外邪侵袭等致肝血虚耗，虚热内生而发失眠。王平辨治失眠时重视五脏、调理气血、安神为先，治疗上常以酸枣仁汤滋阴养肝安神[36]。有研究表明，酸枣仁与延胡索配伍对肝郁型小鼠有调节神经递质、镇静催眠的效果[37]。《丹溪心法》言：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。”于志强提出以“郁滞论”思想治疗不寐等心系疾病，包括“无形之郁”和“有形之郁”，临证“以开郁为先务”。肝气不疏，肝郁乘脾可致不寐。不寐肝郁化火，可选清肝还魂煎、双夏温胆汤；若兼血瘀，可选化瘀还魂煎[38]。胡雯[39]将60例CKD3-4期肝郁脾虚患者分为治疗组和对照组，治疗组给予常规基础治疗和疏肝健脾方加减(党参15 g，白术 15 g，醋柴胡10 g，白芍10 g，薏苡仁15 g，佛手10 g，茯神10 g，合欢花10 g，玫瑰花 10 g)治疗，对照组给予常规基础治疗联合艾司唑仑片，对比PSQI及中医症候分级量化表积分、治疗前后的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、eGFR等的水平。结果表明，两组在睡眠效率和日间功能等方面均有显著改善。表明疏肝健脾法能有效改善患者睡眠障碍症候，但对BUN、eGFR等的水平影响不明显。

针刺治疗慢性失眠症的机制之一或是通过升高血清γ-氨基丁酸含量、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活化[43]。李佳欢等[44]予手针及电针治疗慢性失眠症，取百会、神庭、印堂、神门(双)、三阴交(双)行调神针法，对照组取手三里(双)、伏兔(双)、飞扬(双)行非有效穴浅刺法，结果显示，治疗组血浆褪黑素升高，皮质醇下降，疗效显著。刘丽莎等[45]对48只雄性大鼠进行随机对照实验，针刺组电针三阴交、神门、内关，结果显示，针刺组可能通过降低谷氨酸/γ-氨基丁酸比值，改善睡眠结构。

针刺调理脾胃治失眠主要有“手足十二针”“腹针疗法”“调理脾胃经验方”3种方法[46]。曾欢等[47]采用薄氏腹针疗法(中脘、下脘、气海、关元及双侧滑肉门和外陵为基本处方)治疗105例CKD非透析期失眠的患者，与常规每晚睡前给予服用艾司唑仑片比较疗效，结果显示，治疗组与对照组PSQI评分均较治疗前明显改善，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3.3 艾灸疗法艾灸可以温通气血、疏通经络，使寤寐有节[48]。时明伟等[49]对40只SD大鼠进行分组建模，重灸组于背俞穴一次性灸至破溃或化脓，结果显示，重灸可明显抑制失眠模型大鼠下丘脑Orexin-A的蛋白表达，进而改善大鼠的睡眠质量。肖贝等[50]采用阴阳调理灸联合耳穴揿针治疗围绝经期失眠患者，先施固本调任灸，再施温阳通督灸，以平衡阴阳为枢机，调理全身阴经之气血。

3.4 推拿疗法《石室秘录》云：“法当以人手为之按摩，则气血流通，疾病易愈。”周运峰认为，气机不畅易致失眠，提出头、腹、背三部推拿法，使人体气机通达[51]。运周推腹法以运脾经、摩腹、导小药、摩泥丸为主要操作步骤，干预任脉、督脉阴阳二气的气机，从而调补心脾改善失眠[52]。推拿改善睡眠的机制可能与促进肌肉修复再生[53]、促进内啡肽分泌[54]、降低体内炎性因子CRP、IL-6水平有关[55]。张红石等[56]应用PSQI、阿森斯量表对60例心脾两虚型原发性失眠中老年患者进行评价。推拿组采用振腹环揉法腹部推拿，对照组采用人参归脾丸治疗。结果显示，推拿组有效率为90.00%，高于对照组的83.33%。

3.5 耳穴压豆及穴位贴敷疗法穴位贴敷既可激发经络之气，又可使药物由表入里、循经传脏腑，达到调节脏腑气血阴阳从而治疗失眠的目的[57]。王拓然等[58]通过检索数据库发现，穴位贴敷治疗失眠高频用药为吴茱萸、酸枣仁、肉桂、黄连，高频穴位为涌泉、神阙、内关、三阴交，药对及穴位组合疗效较好。耳穴贴压对睡眠、情绪的作用考虑与神经免疫调节机制有关[59]。李静等[60]对62例新冠肺炎失眠患者进行干预，耳穴取心、神门、交感、神经衰弱区、上肺、下肺、平喘等，失眠严重程度指数量表结果提示，耳穴压豆能有效改善患者失眠症状。王燕涛等[61]将150例慢性肾脏病4期伴睡眠障碍患者随机分为3组，对照组服用艾司唑仑片，中药组服用益肾活血泄浊宁心中药(生大黄、党参、牛膝、丹参、白芍、当归、首乌藤等)，观察组采用中药联合耳穴埋豆(心、皮质下、肾、神门、脾、交感、肝等)治疗，比较中医症状评分、PSQI评分发现，观察组疗效显著优于对照组和中药组(P<0.05)。

3.6 心理疗法在失眠患者中，心理痛苦感普遍存在[62]。《素问·上古天真论》云：“恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来。”失眠患者应当着重调摄情志、疏导气机、修身养性。太极拳、八段锦等传统养生功法锻炼对改善慢性失眠患者睡眠质量效果明显[63]，这可能与血清可溶性肿瘤坏死因子受体上调有关[64]。许雅娟等[65]对9名慢性失眠患者采取正念治疗的干预措施，包括建立团体、身体扫描和正念伸展、思维情绪觉知、正念进食、即刻满足冲动觉察、慈心练习等。结果显示，正念治疗能显著提高患者睡眠质量。李树龙等[66]采用低阻抗意念导入疗法系统性心理治疗技术观察干预60例CKD患者，1个月后，比较患者汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表-24、PSQI评分差异，结果发现，低阻抗意念导入疗法组评分较治疗前及健康教育组均下降(P<0.05)。

4 结语

CKD睡眠障碍的发病因素可能与体内炎症状态、脂质代谢异常、钙磷代谢紊乱及酸碱平衡失调等因素有关。睡眠障碍不但影响CKD患者的生活质量，且可促使CKD疾病进展，加重抑郁焦虑的情绪，因此，改善CKD患者睡眠质量的问题亟须解决。西医镇静催眠类药物有一定效果，但其不良反应不容忽视，从而为多靶向、多途径的中医药治疗方案提供了广阔的研究空间。中医药在针灸、推拿、中药、耳穴压豆等方面对睡眠障碍提出疗效显著的干预措施。目前，研究存在以下问题：针对CKD睡眠障碍的研究很少，缺乏大样本、多中心、随机双盲的临床试验，且无统一的诊断标准、疗效判定标准；针灸、推拿、中药方剂治疗CKD睡眠障碍的作用机理仍不明晰，失眠的发病机制与各种炎性因子的相关性尚无定论。今后，应进行严谨合理的大样本临床研究，规范各项标准，深入挖掘中医药干预CKD睡眠障碍的生物靶标，丰富CKD睡眠障碍中医辨证理论体系，发挥针灸、推拿等中医特色疗法联合应用效果。