经尿道膀胱肿瘤电切术后吉西他滨与卡介苗交替膀胱灌注对老年高危非肌层浸润性膀胱癌患者预后的影响分析

严 沁，潘玉龙，席 翔，古 月，曹 敏

(成都市第三人民医院泌尿外科，四川 成都 610036)

非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)，又称为表浅性膀胱癌，约占全部膀胱癌的3/4左右，经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是当前NMIBC的主要微创治疗方式，安全性高，但术后复发率较高，复发后肿瘤浸润能力通常较强，故如何降低术后的复发风险是临床研究的热点与难点[1～4]。目前临床上均推荐高危NMIBC患者术后予膀胱灌注的辅助治疗来改善预后，主要包括灌注化疗药物(如吉西他滨、多柔比星)和免疫增强药物(如卡介苗、白介素-2)，其各有优缺点，常用灌注方案包括单药灌注和双药交替灌注，具体选择何种灌注方案尚无定论。本研究选取75例拟行TURBT的老年高危NMIBC患者为研究对象，探讨TURBT术后吉西他滨与卡介苗交替膀胱灌注的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年1月至2019年8月成都市第三人民医院收治的拟行TURBT的老年高危NMIBC患者75例，纳入标准：①术前均行膀胱镜下活检，术后病理确诊为NMIBC，危险分层为高危；②年龄65～80岁；③术前未接受过膀胱癌的抗肿瘤治疗；④临床资料完整可靠。排除标准：①术中发现膀胱穿孔，或术后出现明显肉眼血尿，不宜行灌注治疗；②合并心、肝、肺等脏器的严重疾病，或因其他疾病难以耐受手术；③合并肾癌、输尿管结石等其他泌尿系统疾病；④对所研究的药物过敏。采用随机数字表法将患者分为吉西他滨组、卡介苗组、交替灌注组，每组各25例，三组患者TURBT术前的基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05) 。见表1。所有患者均知情同意，研究经过医院伦理委员会批准。

表1 三组基线资料比较

1.2 治疗方法全部患者膀胱灌注治疗前排空尿液，将导尿管经尿道置入膀胱，缓慢注入治疗药物，之后再注入少了生理盐水后拔除导尿管，灌注结束后每15 min缓慢翻身，按平卧→左侧卧→俯卧→右侧卧进行体位更换，保留1 h后排出灌注药物。吉西他滨组予单纯吉西他滨膀胱灌注治疗，单次剂量1000 mg，术后24 h内予灌注1次，之后每周灌注1次，持续8周，之后每4周灌注1次，持续10个月，总疗程为1年。卡介苗组予单纯卡介苗膀胱灌注治疗，单次剂量120 mg，术后2周内予灌注1次，之后每周灌注1次，持续6周，之后每2周灌注1次，持续3次，之后每4周灌注1次，持续9个月，总疗程为1年。交替灌注组予吉西他滨+卡介苗的双药交替灌注，单次剂量分别为1000 mg、60 mg，术后24 h内、1周分别灌注吉西他滨1次，术后2～7周每周灌注卡介苗1次，以后每2周1次，持续3次后每月灌注1次，单月灌注吉西他滨、双月灌注卡介苗，两者交替，持续9个月，总疗程为1年。

1.3 观察指标全部患者在膀胱灌注治疗期间定期复查血常规、尿常规、肝肾功能，每3个月复查泌尿系统彩超与膀胱镜，次年每半年做1次彩超及膀胱镜检查，记录肿瘤复发状况及不良反应发生情况，总随访时间为24个月。

1.4 统计学方法应用SPSS 26.0软件进行数据的统计分析。计数资料以例数和百分率表示，比较采用卡方检验；计量资料均呈正态分布，以均数±标准差表示，多组比较采用方差分析，若有差异则采用LSD-t检验进行两两比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组术后复发率及死亡率比较交替灌注组术后24个月复发率低于吉西他滨组及卡介苗组(P<0.05)，三组总死亡率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组术后复发率及死亡率比较 [n(%)]

2.2 三组不良反应发生率比较三组各不良反应发生率比较差异无统计学意义 (P>0.05), 见表3。

表3 三组患者不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

TURBT术+膀胱灌注是当前高危NMIBC患者的标准治疗方式，其能杀伤手术切缘处可能残留的癌细胞，延缓肿瘤进展，抑制肿瘤复发，改善预后。免疫药物与化疗药物是最常用的两大类灌注药物，卡介苗是前者的代表性药物，疗效肯定，卡介苗抗膀胱肿瘤的具体机制尚不得而知，可能是其与肿瘤细胞直接结合，激活适应性免疫反应来杀灭可能残存的肿瘤细胞，同时其能诱导巨噬细胞与肿瘤细胞接触，释放可溶性毒性分子来诱导肿瘤细胞的死亡。但是，卡介苗也有不足之处，主要是其不良反应较高，容易引起膀胱炎症反应及全身副反应，且卡介苗的生产难以满足市场的全部需求，限制了其在临床的推广应用[5～8]。

吉西他滨的结构与阿糖胞苷相似，在细胞内的脱氧胞苷激酶的作用下转为活性代谢物(如三磷酸核苷、二磷酸核苷)，抑制核糖核酸的合成，作用于细胞分裂期的S期与晚G2期，且吉西他滨的抗瘤谱较广，同时在肝脏、肾脏等组织的血清除率较高，有效性与安全性均较高，是较为理想的抗肿瘤药，应用广泛[9,10]。江冰华等[11]表明经尿道电切术+吉西他滨灌注对老年NMIBC的疗效满意，术后复发及不良反应的发生率均较低，应用效果优于吡柔比星。叶海波等[12]表明吉西他滨+表柔比星的联合膀胱灌注对NMIBC患者的疗效无明显差异，但吉西他滨的不良反应发生率更低，安全、可靠。

为了进一步提高膀胱灌注的应用效果，近年来不少学者尝试探索两药联合的灌注方案[13,14]。孙鹏等[15]表明芪凌方联合表阿霉素的膀胱内灌注化疗能明显降低浅表性膀胱癌术后2年内的复发率，改善患者的生命质量和总健康情况，效果优于单用表阿霉素者。高建军[16]表明卡介苗+丝裂霉素的交替膀胱灌注能有效预防膀胱癌术后的复发，安全性高，不良反应少，效果优于单用卡介苗者。本研究旨在TURBT术后吉西他滨与卡介苗的交替膀胱灌注方案对老年高危NMIBC患者的应用效果，结果表明交替灌注组术后24个月的复发率仅为8.0%，显著低于吉西他滨组及卡介苗组，提示吉西他滨+卡介苗的交替灌注能有效预防TURBT术后的复发，远期疗效优于单用吉西他滨及单用卡介苗者，可能是由于吉西他滨与卡介苗的作用机制不同，两者具有一定的协同作用，吉西他滨属于细胞周期特异性化疗药，抑制肿瘤细胞的增殖，而卡介苗主要通过免疫调节机制来达到抑癌效果。而本研究表明三者的近期疗效和安全性比较无明显差异，可能与例数较少、安全性整体较高有关，目前认为吉西他滨的不良反应要小于卡介苗，我们在交替灌注时采用了半剂量的卡介苗，整体安全性较高，尿路刺激征是最常见的并发症，发生率约为12.0%，对症处理后均好转。

综上，吉西他滨与卡介苗的交替膀胱灌注能有效预防老年高危NMIBC患者TURBT术后的肿瘤复发，安全可靠，值得临床推广应用。