不同剂量右美托咪定对老年肠道肿瘤患者术后谵妄的影响

刘 丹，周鸿丽，付 颖，黄 菲

(四川省眉山市人民医院麻醉科，四川 眉山 620000)

术后谵妄指外科手术后发生的一种可逆的、波动性的急性脑综合征[1]，是术后较常见并发症，通常发生在术后早期，其特点是意识、定向力、注意力、记忆、感觉知觉、思维、情感和意志发生改变，常见于65岁以上的老年患者[2]，大多发生在术后三日内[3]。其发生可能会导致住院时间延长、医疗费用增加、预后不良，并可能发展成慢性脑综合征，甚至增加患者的病残率和死亡率[4]。2017年欧洲麻醉学会以循证医学和专家共识为依据发布了最新的术后谵妄指南[5]，提出术前或术中使用α2受体激动剂(右美托咪定)可降低术后谵妄的发生。在2018年《右美托咪定应用专家共识》[6]中指出围术期使用右美托咪定可对老年患者术后谵妄有一定的预防作用。相关研究[7, 8]报道术中使用右美托咪定可降低手术患者术后谵妄的发生，但少有研究得出适宜的右美托咪定术中泵注剂量。我院老年患者居多，尤以胃肠道肿瘤患者为甚，故本研究旨在观察腹腔镜下老年肠道肿瘤患者手术期间泵注不同剂量的右美托咪定对术后谵妄、睡眠质量、镇痛情况及血流动力学的影响，从而探讨适宜的右美托咪定术中泵注剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年5月至2020年12月于我院普外科择期行肠道肿瘤根治术的老年患者120例，ASA I～III级，年龄≥65岁，所有患者均采用静吸复合全麻，术前未使用对谵妄有影响的药物。排除标准：既往有中枢神经系统、心理疾病、认知功能障碍和痴呆的患者，严重的心脑血管疾病(心肌梗死、脑梗死等)，严重肝肾功能障碍患者，既往长期服用镇痛药、抗抑郁药的患者。采用随机数字表法分为四组：空白组(C组)和不同剂量右美托咪定组(D1、D2、D3)共四组各30例。四组患者年龄、性别、ASA分级、体重指数(BMI)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。该研究通过本院伦理委员会批准，所有患者术前签署知情同意书。

表1 各组基本资料比较

1.2 方法各组均行肠道肿瘤根治术。术前常规禁饮4 h、禁食8 h。入手术室后持续监测心电图(ECG)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)，建立静脉通道，在局麻下行桡动脉穿刺置管监测有创平均动脉压(MAP)。D1～D3组患者麻醉诱导前15分钟静脉泵注0.5 μg/kg的右美托咪定作为负荷剂量，C组患者泵注相同剂量的生理盐水。麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚l～2 mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg，充分给氧去氮3 min，经口气管插管后接麻醉机行机械通气。麻醉维持：静脉持续泵注瑞芬太尼0.05～0.1 μg/(kg·min)，静脉推注顺苯磺酸阿曲库铵3～5 mg/h，吸入七氟烷1.5～2.5 vol%。D1～D3组术中分别泵注0.2、0.4、0.6 μg/(kg·h)的右美托咪定。术中维持PETCO235～45 mmHg，BIS值40～60，MAP在基础值±20%，当MAP低于60 mmHg时，则使用多巴胺或麻黄碱升高血压，并记录其使用总量。当心率低于60次/分，则为心动过缓。手术结束前40分钟停止泵注右美托咪定，术毕待患者苏醒，拔气管导管送入恢复室。术后施行自控静脉镇痛(PCIA：舒芬太尼1.5 μg/kg+5 mg托烷司琼+0.9%NS稀释到100 ml，镇痛泵泵速2 ml/h，首次剂量2 ml，锁定时间15 min)。

1.3 观察指标记录患者手术时间、麻醉时间、血管活性药物使用剂量等术中情况。同时记录患者插管前(T1)、插管后5 min(T2)、拔管后5 min(T3)的心率(HR)、平均动脉压(MAP)，记录术后第1天至第7天的CAM-ICU量表评估情况、阿森斯失眠量表(AIS)评分，VAS量表评分。分别于术后第一天到第七天采用CAM快速诊断术后谵妄[5, 9]，符合以下4个特征：①急性起病，病情波动；②注意力不集中；③思维无序；④意识水平改变。确诊谵妄需要前两个条件存在[9,10]，同时伴有3或4或两者之一。

1.4 统计学方法采用 SPSS 17.0 统计软件。计量资料先进行正态性检验，正态分布数据以均数±标准差示，组内不同时点比较采用重复测量的方差分析，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用 LSD-t检验；非正态分布数据用中位数表示，采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组术中情况及术后谵妄发生率比较四组患者手术时间、麻醉时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有纳入研究患者中发生术后谵妄共有17例。与C组比较，D2和D3组术后谵妄发生率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组术中情况及术后谵妄发生率比较

2.2 各组术中HR和MAP比较四组患者不同时点HR及MAP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 四组患者不同时点HR和MAP的比较

2.3 各组VAS评分及AIS评分比较术后第1天，D1、D2及D3组的VAS量表评分比C组VAS评分降低；术后第2天，D2和D3组VAS量表评分比C组及D1组VAS评分降低；术后第3天，D3组VAS量表评分比C组VAS评分降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。其余时间点各组间VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后第1天，D3组AIS量表比C组AIS量表评分降低，差异有统计学意义(P<0.05)。其余时间点各组间AIS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 各组患者术后VAS及术前术后AIS评分比较 (分)

2.4 各组不良反应比较与C组比较，D3组心动过缓发生例数、升压药使用次数较多，术后D3组术中镇痛药追加次数减少，差异有统计学意义(P<0.05)。D1和D2组术中心动过缓、升压药的使用情况与C组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 各组不良反应情况比较 [n(%)]

3 讨论

术后谵妄是多种神经递质异常的共同症状[11]，去甲肾上腺素能系统的改变是发生谵妄的可能原因，中枢神经系统中的低氧血症和缺氧是导致谵妄的生物分子紊乱的关键事件，抗胆碱能药物和阿片类等药物的应用与谵妄关系密切，睡眠的剥夺与破坏可促使谵妄的发生。

右美托咪定是一种高选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，可与周围(α2A)、大脑和脊髓(α2B、α2C)组织的跨膜G蛋白结合的肾上腺素能受体结合，具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感活性等作用，而右美托咪定在镇静时没有呼吸抑制的作用，还能产生一个类似生理状态的睡眠-觉醒周期，同时具有神经保护作用，且没有明显的抗胆碱能效应[12]。

有动物实验表明，右美托咪定可减轻大鼠细胞凋亡的作用[13]，还能与GABA受体结合，从而阻止兴奋性神经递质的释放，减少谵妄的发生。有研究提出在动物模型中，右美托咪定与脂多糖刺激星形胶质细胞中促炎因子的抑制作用有关联，可能通过减轻神经炎症反应，从而减少谵妄的发生[14]。Hoffman等[15]在1991年的大鼠不完全性脑缺血模型的研究中发现右美托咪定预处理可显著降低血清儿茶酚胺的水平，且呈剂量依赖性关系。在2018年版《右美托咪定应用专家共识》中提出围术期使用右美托咪定可预防老年患者术后谵妄的发生，可作为麻醉前用药、全麻辅助用药、麻醉镇静和麻醉镇痛药等。

本研究结果也证实，术中使用0.4、0.6 μg/(kg·h)右美托咪定者术后谵妄发生的例数低于未使用右美托咪定组，D1组减少的例数没有统计学意义，这可能与样本量不足有关，在今后的研究中可扩大样本量以验证。有关右美托咪定预防术后谵妄的Meta分析报道[16, 17]也提示术中使用右美托咪定相较于其他镇静药物减少了术后谵妄的发生率，与本研究结果相符。

随着术中泵注右美托咪定剂量的增加，肠道肿瘤患者术后早期镇痛有明显改善效果，这可能与右美托咪定可抑制中枢去甲肾上腺素能途径而增强突触后背根神经节介导的镇痛作用有关[18]。在本实验的VAS评分中也得到了印证，即术中泵注0.6 μg/(kg·h)的右美托咪定可减轻患者术后前三天的VAS评分，术中泵注0.4 μg/(kg·h)的右美托咪定可减轻患者术后前两天的VAS评分，术中泵注0.2 μg/(kg·h)的右美托咪定可减轻患者术后第一天的VAS评分。同时，在术后追加镇痛药的次数比较中，D3组术中镇痛药追加次数比C组追加次数减少，这也可表明右美托咪定对手术患者早期镇痛的辅助作用，这与一项右美托咪定用于老年胸腔镜术后镇痛有相似的结果[19]。

据文献[20]报道，右美托咪定能够使患者保留昼夜睡眠周期，并通过提高睡眠效率和 N2 期睡眠而改善睡眠结构。另有文献[21]报道术后给患者持续输注右美托咪定能够通过增加 N2 期睡眠并减少 N1 期睡眠来改变患者术后睡眠结构，从而改善患者的术后睡眠质量。王开等[22]在右美托咪定术中持续泵注用于脊柱手术患者的回顾性研究中证明了右美托咪定可以改善脊柱手术患者的术后睡眠质量。另外，在一篇[23]关于如何改善患者术后睡眠质量的综述中，对右美托咪啶可改善术后睡眠质量进行了充分的论述。本实验结果显示术中应用0.6 μg/(kg·h) 右美托咪定可有改善患者术后第一天的睡眠效果，但可能因泵注右美托咪定时间较短，术后未继续用右美托咪定进行镇静，故术后第二天之后各组患者睡眠质量并无差异。

围术期泵注右美托咪定可增加患者心动过缓和低血压的发生率[24]，这与其通过激活突触前末端的α2肾上腺素能受体，减少了疼痛信号的传递，而受体的激活又抑制交感神经系统，导致心率的减慢和血压的减低，增加心血管不良事件的发生。本研究中D3组术中心动过缓的例数和升压药的使用次数较C组增多，可能系剂量稍大有关，这与文献报道[25]术中泵注右美托咪定可导致患者心率减慢和血压降低相符。本研究在预实验阶段拟术中分别泵注0.2、0.4、0.6、0.8 μg/(kg·h)的右美托咪定过程中，发现老年手术患者泵注0.8 μg/(kg·h)容易出现心动过缓和低血压，故经商讨排除0.8 μg/(kg·h)的分组。另外，D3组患者不同时点HR、MAP与其他组相比差异虽无统计学意义，这也可能是因为术中使用升压药进行干预有关。同时，本研究中D2组即泵注0.4 μg/(kg·h)右美托咪定其心动过缓和升压药的使用次数相较C组并无统计学意义，故相较而言术中泵注0.4 μg/(kg·h)的右美托咪定是安全可行的。

综上所述，术中泵注0.4、0.6 μg/(kg·h)右美托咪定用于老年肠道肿瘤手术患者都可降低其术后谵妄的发生以及减轻术后早期疼痛，且术中泵注0.4 μg/(kg·h)的右美托咪定不影响血流动力学的稳定。