USP6基因辅助诊断原发性肋骨动脉瘤样骨囊肿1例并文献复习

王赵洋 高宜川 徐雪山 刘冰洁 张明生△

郑州大学第二附属医院 1)骨一科 2)神经康复科 郑州 450014

原发性动脉瘤样骨囊肿(aneurismal bone cyst，ABC)是一种较为罕见的良性骨肿瘤，通常表现为偏心性、膨胀性、溶骨性破坏， 可呈气球样膨胀出骨外。患者通常无明显外伤史，自觉无痛或有轻度压痛，其发病部位及临床表现均具有个体差异性，且影像学表现也各不相同。目前认为ABC是由于基因易位重组所引发的疾病[1]，因此对于ABC的基因学检查尤为重要。荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)是一种非放射性原位杂交技术，根据碱基互补配对原则，通过将带有荧光物质的探针与目标DNA结合，用荧光显微镜直接观察目标DNA所在位置情况。

1 病例资料

患者，女，35岁，因右侧胸背部间断疼痛1 a，夜间咳嗽、深呼吸等胸部活动时疼痛明显，近15 d加重入院。曾于当地医院行胸部CT检查示：右侧第8肋骨骨质破坏。查体：脊柱生理曲度可。各棘突旁无压痛、叩击痛。活动度正常，四肢无畸形。肌力及肌张力正常。胸廓呼吸活动度正常。右侧胸背部第8肋与腋后线交叉处有压痛。可扪及第8肋骨中段有虚无感，质软。皮温正常，胸壁无明显塌陷，不随呼吸运动起伏。胸廓挤压征阳性，生理反射正常，病理反射未引出。入院CT平扫示：(图1)右侧第8肋可见骨质破坏影，第8肋中段有一团块状异常密度影，边界清晰，其内可见骨性分隔，CT值15～30 HU，其内可见多发囊状低密度区，病灶最大层面大小约3.0 cm×1.5 cm×2.0 cm。CT三维重建可见虫蚀样骨质破坏及病理性骨折(图2)。SPECT示：右侧第8肋放射性分布异常浓聚(图3)，提示右侧第8肋骨代谢异常活跃，考虑原发性骨肿瘤。MRI示：第8肋中段团块状混杂信号，T1WI、T2WI呈不均匀信号，其内可见多发囊变区(图4)。诊断：第8肋骨中段占位病变，考虑肋骨原发性肿瘤。于全麻下沿第9肋上缘切开皮肤，分离皮下直至病变处。可见病变边界清晰，未累及周围软组织及胸膜。肋骨剪完整切除肿物及两端肋骨至髓腔无异常处，两端各约3 cm，留置胸腔引流管。术后常规引流管护理、消炎止痛、抗生素预防感染。定期切口换药，拆线拔管后，切口愈合良好。复查CT无胸腔积气、积液。病理检查：部分肋骨切除标本一件，于肋骨中段可见一大小约3.0 cm×2.5 cm×1.0 cm的囊性肿物，囊肿壁呈局灶性黑色区域。切开呈囊性，内含灰红色液体，囊壁灰白略粗糙，壁厚约0.1～0.4 cm。组织学切片显示实性和囊性区域。囊肿被间隔分隔，充满血液，表面下可见类骨质形成和多核巨细胞，间质中梭形细胞排列疏松，胞核呈泡状，核仁不明显或明显，胞浆中有适量嗜酸性粒细胞(图5A)。血管明显增生，囊壁内表面或深层的结缔组织中可见原始编织骨的骨板。未见多形性和核分裂象(图5B)。初步诊断为原发性动脉瘤样骨囊肿，并行FISH检测USP6基因协助诊断。采用荧光原位杂交技术，送检组织的细胞核内可见单个融合的黄色信号及未分离的红、绿信号，计数100个细胞，阳性细胞<15%(图6)。利用USP6基因双色分离探针进行染色体FISH检测，计数分离阳性细胞，阳性细胞比例>7%视为分离重排阳性。综合诊断为：右侧第8肋原发性动脉瘤样骨囊肿。

图1 入院胸部CT平扫 图2入院CT三维重建 图3 入院SPECT

图4 入院胸部MRI平扫 图5 病理检查镜下观

图6 FISH基因检测

2 文献复习与讨论

动脉瘤样骨囊肿好发于10～20岁的男性，多见于四肢长骨干骺端。早期患处可有不适感，随后可出现局部皮温增高、疼痛、肿胀等，可合并病理性骨折。长骨病变常出现于近骨端的骨干，但不累及骨骺。发生率占所有原发骨肿瘤的1.3%， 60%～75% 发生于股骨上端、椎体及附件，很少发生于肋骨[2]。原发性ABC是一种良性骨肿瘤，具有局部侵袭性，典型病变是含有血液的多房囊腔。多种良性和恶性骨病变可以发生出血和(或)囊性变，类似ABC结构，称为继发性ABC[3]。原发性和继发性ABC从临床和影像学上难以鉴别，病理诊断主要通过HE染色切片的形态观察，依赖于病理医生的经验和主观判断，没有客观的免疫组化和分子诊断指标。近年来，Oliveirao等[4]报道原发性ABC存在染色体17q13上USP6基因平衡易位，提示病变为肿瘤性。USP6即泛素特异性蛋白酶，染色体重排使USP6基因的编码区与伙伴基因高度活跃的启动子区结合，上调USP6基因转录，使Jak1去泛素化，活化Jak1-STAT3信号通路，参与疾病发生发展。USP6蛋白在正常组织及上皮源性肿瘤中几乎不表达，研究发现骨原发性ABC是仅有的USP6基因介导的骨肿瘤，目前未发现继发性ABC中存在USP6基因的易位重排[4]。但原发性ABC常与其他病变相联系，如巨细胞瘤、成软骨细胞瘤、成骨细胞瘤、纤维结构不良、非骨化纤维瘤和软骨黏液样纤维瘤[5]，且与一些恶性程度极高的病变易混淆，极易出现误诊、漏诊。临床上发现原发性ABC与血管扩张型骨肉瘤极其相似，两者均好发于20岁以下年轻人。其临床表现、组织学表现也有很大的相似性。而USP6基因检测可以从分子水平为两者鉴别提供帮助。USP6基因断裂重排诊断原发性ABC的敏感性为64%，特异性为100%，准确率为72%[6]。利用FISH法检测USP6基因断裂重排有助于原发性ABC的病理辅助诊断，特别有助于临床上样本量少、组织病理学表现不典型的原发性ABC的诊断。因此，USP6基因检测在分子病理层面做出准确、客观的诊断对指导临床治疗有着极大的意义。

ABC的治疗多采用手术切除的方法，可以通过延长刮除、边缘切除、动脉栓塞和低剂量[7]放射治疗。常依据病变部位采用不同的治疗方法。Asish Rajak等[8]报道了一例采用边缘切除及植骨的方法治疗锁骨动脉瘤性骨囊肿的病例，术后恢复良好。对于手术难度较大、年龄较小的患者，损伤较小的治疗方式更为适用。国外有报道称，在无法切除或复发的区域，例如脊柱椎体、骶尾骨、髋臼等部位或拒绝手术切除者，双膦酸盐也可用于治疗，研究显示双膦酸盐治疗ABC有良好的效果及长期耐受性，可以作为手术切除的替代疗法[9]。

本报道所述病例发病年龄、性别及病变部位均属罕见，术前影像、术后组织及分子病理学均验证诊断，手术切除完整，术后1、3、6个月随访，患者情况良好。