柴胡桂枝干姜汤加减治疗偏头痛伴焦虑状态的临床疗效观察及对血清VEGF、5-HT的影响

黄祖秀，周 荣，陈 妙，林书阳，吴志敏，朱敬滨，项祖闯

(1浙江中医药大学附属温州中医院·浙江 温州 325000；2温州医科大学附属第一医院·浙江 温州 325000)

偏头痛是临床常见的原发性头痛，除疾病本身造成的损害外，还会导致焦虑、抑郁、认知功能下降及后循环无症状性脑梗死等疾病的发生，增加患者的家庭负担与社会成本。近期一项全球疾病负担调查报告结果显示，偏头痛患病率及致残性在全球分别排名第6位、第2位[1]。研究发现，偏头痛与焦虑、抑郁既可独立起病，也常因两者具有相似的性格特征而存在“共病”情况，且相互影响，因此在治疗上应重视“同治”的原则[2-3]。同时研究发现，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及5-羟色胺(5-vhydroxytryptamine，5-HT)可通过相关机制介导该病的发生发展[4-5]。本研究以82例偏头痛患者为研究对象，探讨中药柴胡桂枝干姜汤辨证加减联合西药盐酸帕罗西汀片治疗偏头痛(肝郁脾虚型)伴焦虑状态的临床疗效，以及对血清5-HT及VEGF水平的影响，现对具体内容报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年7月—2021年4月在浙江中医药大学附属温州中医院神经内科门诊就诊并接受治疗的82 例偏头痛患者为研究对象，并按照随机数字表法分为观察组和对照组，各41 例。本研究经本院伦理委员会审核批准(批件号：WTCM-H-KT-2019073)，且患者自愿参与该研究并签署知情同意书。研究实际纳入74 例，脱落8 例(其中自觉无效停药3 例、无法保证回访4 例、失访1 例)，其中观察组3 例，对照组5 例，完成率分别为92.1%和86.8%。观察组共38 例，男15 例，女23 例，平均年龄(32.6±7.8)岁，平均病程(7.2±3.6)年，平均发作频率(3.4±0.9)次/月，平均发作持续时间(37.2±4.5)h/月，焦虑轻度、中度、重度各为12、24、2 例；对照组共36 例，男14 例，女22 例，平均年龄(31.3±7.2)岁，平均病程(7.0±3.9)年，平均发作频率(3.2±1.1)次/月，平均发作持续时间(37.5±4.1)h/月，焦虑轻度、中度、重度各为11、23、2 例。两组患者的一般资料经比较差异均无明显统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 1)符合中华医学会疼痛学分会头面痛学组2011年发布的《中国偏头痛诊断治疗指南》[6]中偏头痛诊断标准，且均处于偏头痛发作期；2)参照《中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版》[7]中关于焦虑状态的诊断标准；3) 中医辨证依据《中药新药临床研究指导原则》符合肝郁脾虚型的辨证[8]。主症：头痛多胀闷，呕恶纳差，胁腹胀满；次症：乏力喜睡，或嗳气频作，头重如裹；舌象：薄白苔，或苔厚腻；脉象：脉弦滑。具备两项主症(头痛必备)；次症≥2项者，结合上述舌、脉像可确诊。

1.3 纳入标准 1)符合上述诊断及辨证标准；2)每月偏头痛症状发作至少2次以上；3)每次偏头痛发作持续时间3～72 h(在未服用止痛药情况下)或者≥2 h(发作即刻便服用止痛药)；4)年龄20～65岁；5)签署知情同意书。

1.4 排除标准 1)颈源性、鼻源性、紧张性或其他由颅脑创伤、头面部神经损害、原发性血压改变、脑内器质性病变等导致的继发头痛；2)抑郁症或精神异常者；3)难以戒断的酒精、药物依赖者；4)近半年严重心脏、肝肾功能、造血系统功能异常者；5)无法全程配合相关研究程序者；6)妊娠或哺乳期妇女。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组：西药盐酸帕罗西汀片(北京福元医药股份有限公司，规格：20 mg×20片/盒，国药准字：H20133084)，1次/日，20 mg/次，早餐时吞服。观察组：在对照组用药基础上予柴胡桂枝干姜汤加减水煎服，处方：柴胡、茯苓、党参各15 g，黄芩、姜半夏、桂枝各9 g，干姜、炙甘草各6 g(中药饮片由浙江中医药大学附属温州中医院药剂科提供)，并随症加减：严重焦虑者加入合欢皮15 g、郁金10 g；病久疼痛加入地龙10 g、蜈蚣1条；眠差甚者加入夜交藤15 g、酸枣仁15 g；兼有虚热者加入牡丹皮9 g、知母10 g；脾虚甚者加入黄芪20 g、白术10 g；纳差者加鸡内金10 g、怀山药20 g；水煎取汁400 mL，分早晚温服，每日1剂。1周为1 个疗程，连续治疗4 个疗程后评定疗效。注意事项：观察期间，若患者偏头痛症状较重，允许加用以非甾体抗炎类药物为主的急性期止痛药，并详加记载相关药物的各项基本信息(名称、剂量、使用时间等)。

2.2 疗效标准 依据两组患者治疗前及治疗4周后偏头痛发作频率、HAMA减分率评定，其减分率=(治疗前HAMA评分-治疗后HAMA评分)/治疗前HAMA评分×100%。显效：偏头痛发作减少≥70%，且HAMA减分率>75%；有效：偏头痛发作减少≥50%<70%，且HAMA减分率在25%～75%；无效：偏头痛发作减少<50%，且HAMA减分率<25%。

2.3 观察指标 1) 偏头痛发作频率和发作总时间。2)以焦虑自评量表(Seif-Rating Anxiety Scale，SAS)[9]及汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)[10]评定焦虑程度。SAS评分标准：≥50分为焦虑，50～59分、60～69分、>69分对应的焦虑程度分别为轻度、中度、重度。HAMA评分标准：小于7分为正常；7～14分、15～21分、22～29 分、>29分对应的焦虑程度分别为可能有焦虑、肯定有焦虑、肯定有明显焦虑、可能为严重焦虑。3)治疗前后采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组患者血清中VEGF、5-HT的含量，试剂盒购自美国RD公司。4)记录治疗前后两组患者的生命体征、实验室检查指标如血、尿常规、肝肾功能、空腹血糖等，检查评估受试者心电图的变化，记录观察期间出现的各种不良反应。

3 结果

3.1 两组患者临床疗效比较 观察组和对照组的总有效率分别为84.2%(32/38)、52.8%(19/36)(P<0.01)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

3.2 两组患者治疗前后偏头痛发作频率和发作总时间比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后偏头痛发作频率、发作总时间比较

3.3 两组患者治疗前后SAS、HAMA评分比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后SAS、HAMA评分比较分)

3.4 两组患者治疗前后血清VEGF及5-HT水平变化 见表4。

表4 两组患者治疗前后血清VEGF、5-HT含量比较

3.5 两组患者不良反应观察结果 治疗过程中，所有受试者均未出现实验室指标异常、心脏功能异常等不良反应。

4 讨论

偏头痛是由于血管神经功能调节障碍导致的头面部血管舒缩功能异常的神经血管疾病，其主要临床表现为发作性、一侧或双侧额颞部、搏动样头痛，可伴有恶心、呕吐、畏光和声响恐怖等症状[11]。有研究表明，偏头痛与焦虑、抑郁之间联系紧密，且三者的共同致病基因达20%[12]。偏头痛可由后两者引发，而该类患者受病情反复及疼痛剧烈的困扰，易出现焦虑、抑郁等精神状态，因此在治疗上应重视“同治”的原则。

目前国外关于偏头痛发病机制的研究较为深入，5-HT和VEGF均可调节血管内皮细胞功能，参与偏头痛的发生发展，当偏头痛发作时可出现血浆5-HT水平明显下降，而VEGF表达升高[4-5]。研究还发现VEGF、5-HT广泛参与焦虑、抑郁等行为的调节[13-14]。临床治疗上，帕罗西汀是近年来广泛使用且具有较长半衰期的选择性5-HT再摄取抑制剂，可通过相关机制维持5-HT的正常水平，从而有效控制偏头痛的发生和发展。同时，帕罗西汀也是临床用于治疗焦虑、抑郁症状的一线用药，其可通过相关机制调节患者外周血VEGF、5-HT水平来改善患者的不良情绪[15]。因此针对偏头痛伴焦虑状态患者予帕罗西汀治疗也是目前临床上的优选方案之一。西药治疗虽具有起效快等特点，但长期使用可诱发一系列不良反应，如药物戒断反应、反跳性头痛等[16]。

偏头痛，中医又称“头痛”“头风”“厥头痛”。在内伤病机中，偏头痛与肝相关的证候超过1/3[17]。如其好发部位均为肝胆经的循行部位；其次，偏头痛的先兆症状如畏光、黑蒙等，与肝开窍于目息息相关。焦虑、抑郁在中医归属于“郁证”范畴。郁症的病机为情志不遂，肝失疏泄，气机郁滞，逆而上冲，发为头痛；由此可见，偏头痛伴焦虑抑郁的五脏病机首先应责之于肝；然此类患者常伴随脾胃失调的症状，辨证属肝郁脾虚型常见，治疗以疏肝解郁、健脾和胃立法。柴胡桂枝干姜汤源自《伤寒论》第147条，原文为“伤寒五六日……胸胁满微结，小便不利，渴而不呕，但头汗出，往来寒热，心烦者……柴胡桂枝干姜汤主之”，近期有临床研究证实该方是治疗肝郁脾虚证偏头痛及焦虑状态的良方[18-19]。因浙南地区多发潮湿闷热气候，根据笔者多年收治该类患者之临床经验，对柴胡桂枝干姜汤进行加减治疗本病。方中柴胡有疏肝解郁、升阳举陷之功效，为君药；桂枝、干姜温经散寒、通脉止痛，可助柴胡增强通郁之力，均为臣药；茯苓、党参健脾益气，渗水利湿，两药合用可助干姜振奋脾阳；黄芩清热燥湿；半夏善燥湿化痰、降逆和胃；炙甘草补脾和胃，调和诸药，为使药。全方集疏肝、解郁、健脾、和胃等功效为一体。现代药理研究显示，柴胡可兼具调节疼痛阈值及神经系统的功效[20]；桂枝中的桂皮醛以及的茯苓中的茯苓酸具有较强的镇静、抗惊厥作用，同时茯苓酸可改善机体免疫力[21]；干姜可与党参协同抑制中枢神经，并可改善机体供氧[22]；黄芩苷具有稳定血管内皮细胞结构和功能的作用[23]。

本研究运用具有疏肝健脾功效的柴胡桂枝干姜汤加减联合西药帕罗西汀片对偏头痛伴焦虑状态患者进行治疗，可明显降低偏头痛的发作频率，缩短发作时间，改善患者的焦虑情绪，其疗效要优于单纯西药。相较于治疗前，两组治疗后血清VEGF值均显著降低，5-HT水平显著提高，且观察组均明显于对照组。提示：提高血清5-HT水平及降低VEGF水平可能是其治疗偏头痛的重要机制。