拉考沙胺添加治疗儿童局灶性癫痫的临床疗效

佀慧聪 戴园园

癫痫是一种以脑神经元异常放电引起的神经系统疾病，以反复痫性发作为特征，是儿童和青少年时期最常见的神经系统疾病之一。2017年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)根据发作起始的临床表现和脑电图特征将癫痫分为局灶性发作、全面性发作和起始不明的发作等类型，其中局灶性癫痫发作是最常见的发作类型，其大脑异常放电局限于一个半球的网络内，并且离散地分布或分布更广泛。据统计，全世界大约有6000万人患有癫痫，而口服抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)是大部分癫痫患者的主要治疗方法。尽管许多患者对他们的首次治疗有反应，但仍有很大一部分患者无法控制其癫痫发作，这些患者需要应用其他AEDs进行替代或添加治疗以控制癫痫发作。因此，迫切需要更多新型AEDs提供新的治疗手段。

拉考沙胺(lacosamide，LCM)作为国内首个上市的第3代AEDs，于2019年8月获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准用于4岁及以上癫痫患者局灶性发作的添加治疗。关于LCM添加治疗儿童局灶性癫痫发作的具体临床疗效，目前在我国应用较少，本研究共纳入54例应用本药的患儿，随访时间为1年左右，对LCM添加治疗儿童局灶性癫痫的临床疗效及不良反应进行总结，现报道如下。

对象与方法

1.研究对象：以2019年12月～2020年12月就诊于笔者医院儿科门诊及病房并添加LCM治疗的54例局灶性发作(伴或不伴有全面性发作)的癫痫患儿为研究对象。

2.纳入标准：①患儿年龄4～16岁；②根据ILAE对癫痫的分类，患儿诊断为局灶性癫痫，伴或不伴有全面性癫痫发作；③患儿既往正规应用其他AEDs治疗抗癫痫疗效欠佳(包括左乙拉西坦、丙戊酸钠、奥卡西平、拉莫三嗪等)，用药剂量根据患儿体重确定最佳治疗剂量。

3.排除标准：①对LCM过敏者；②患有其他严重疾病如Ⅱ度、Ⅲ度房室传导阻滞或严重肝肾功能不全等，影响对其疗效及安全性的评估；③年龄<4岁或>16岁者；④排除具有明确手术适应证及由中枢神经系统感染、占位性病变等明确病因引起的继发性癫痫等。

4.病例资料收集：对所选患儿建立临床资料登记表，包括患儿姓名、性别、发病年龄、家族史、智力发育情况、发作类型、发作频率、脑电图报告、AEDs应用情况、相关辅助检查结果等，每3个月复查血常规、生化，结果均未见明显异常；所有患儿每3个月进行1次电话随访，若出现发作控制效果不好甚至加重的情况，需来笔者医院进行相关检查，后续改为每1个月随访1次。脑电图采用国际V64导联，在添加LCM治疗6个月及12个月后复查视频脑电图。该实验获得笔者医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号：XYFY2021-KL167-01)。

5.一般资料：在54例癫痫患儿中，男患儿25例，女患儿29例；年龄4～15岁，病程6个月～2年，其中39例为局灶性发作，15例为局灶继发全面性发作。54例患儿中最常用的AEDs是左乙拉西坦(=41)、丙戊酸钠(=30)和奥卡西平(=25)，其中6例患儿伴有智力障碍，1例患儿植入迷走神经刺激器，13例患儿头颅磁共振存在异常表现，4例患儿存在家族性遗传病史。添加LCM治疗前口服1种AEDs的患儿为19例，口服2种及以上AEDs的患儿为35例，每人平均失败的AEDs数量(不包括LCM)为2，54例患儿从癫痫首次发作到纳入本研究前均在笔者医院儿科接受正规抗癫痫治疗，共有48例患儿完成本次临床试验研究。

6.治疗方法：LCM(进口药品注册标准JX2OllO253)作为添加治疗，不改变患儿原先服用AEDs或代替其中一种AEDs。用药之前向患儿监护人详细交代药物疗效及可能出现的相关不良反应，征得监护人同意后使用。添加剂量在FDA批准LCM用于儿童及青少年的添加治疗剂量之内，根据患儿体重确定用药剂量。添加LCM的平均起始剂量为2.45±0.58mg/(kg·d)，平均维持剂量为7.64±2.73mg/(kg·d)，其中最常见的剂量是200mg/d，最大剂量为400mg/d。在治疗过程中，尽量从小剂量开始，采用最低剂量以达到最佳治疗效果。

7.临床观察指标：(1)癫痫发作频率：根据家长日常生活中记录患儿添加LCM治疗前3个月癫痫发作次数、添加LCM 治疗6个月及12个月后的癫痫发作次数。(2)观察添加LCM治疗6个月及12个月后患儿癫痫控制效果，可分为：①完全控制：患儿添加LCM治疗后无癫痫发作；②显著好转：患儿癫痫发作频率较前降低75%以上；③好转：癫痫发作频率较前降低50%以上；④无效：患儿添加LCM治疗后药物尝试到最大剂量癫痫发作较前无明显减少或加重。总有效率=控制率+显著好转率。(3)添加LCM治疗6个月及12个月后药物保留率。(4)治疗期间记录患儿发生头晕、胃肠道反应、视物模糊等不良反应发生情况。

结 果

1.服药保留率情况：本研究开始共纳入54例患儿，共有6例未完成本次研究，发作类型均为局灶继发全面性发作。添加LCM治疗6个月后，坚持服药者52例，1例患儿因抗癫痫疗效欠佳，服用LCM治疗1个月后尚不能有效改善癫痫发作，1例患儿因不良反应较重无法耐受(视物模糊)，未再服用LCM治疗，半年药物保留率为96.30%；添加LCM治疗12个月后，坚持服药者48例，4例患儿中1例因不良反应较重无法耐受(头晕)，3例因癫痫控制疗效未达到预期效果，经与监护人沟通后，选择停药或改为其他药物治疗，1年药物保留率为92.31%。

2.添加LCM治疗6个月后癫痫发作控制有效者33例，总有效率为63.46%，12个月后癫痫发作控制有效者40例，总有效率为83.33%。两组癫痫发作频率均较添加LCM前降低(<0.01，表1)。

3.不良反应：治疗过程中，共7例患儿出现下列不良反应，添加LCM治疗6个月后不良反应发生率为9.92%(5例)，添加LCM治疗12个月后不良反应发生率为4.12%(2例)；通过调整用药剂量后或随时间延长5例患儿不良反应逐渐消失；其余2例因患儿不良反应较重无法耐受(分别为头晕1例，视物模糊1例)，选择停药，后续随访患儿头晕及视物模糊逐渐消失；尚未有患儿发生心脏、肝肾功能损害及血液系统不良反应。

讨 论

新型AEDs具有新的抗癫痫作用机制，添加LCM治疗目的在于能够实现癫痫发作的明显减少甚至无发作。Stephen等研究证明LCM的作用机制与传统钠通道阻滞剂有很大不同，它是一种新型功能性氨基酸，含有N-苄基-2-乙酰氨基丙酰胺核心结构，可通过选择性增强电压门控钠通道(VGSCs)的缓慢灭活而发挥作用，而不会影响快钠通道。鉴于LCM对VGSCs缓慢失活的选择性作用，它或许能够终止癫痫放电过程中长时间的高频放电，而对较短的高频放电(包括与正常大脑功能相关的高频放电)几乎没有影响。因此，LCM能够区分正常和病理活动。同时，一项研究表明，LCM似乎与参与神经营养信号转导的崩塌反应中介蛋白2(CRMP2)结合，据推测，这会产生一种神经保护作用，防止大脑中异常神经元的形成。

自2008年获得欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)和FDA的批准以来，LCM在局灶性癫痫的辅助治疗中的有效性和安全性已在3个关键实验中得到证实，该实验在1200多例患者中进行。此外，一项正在进行的长期延长实验预计招募更多患者，提供有关LCM在儿童癫痫患者中耐受性的更多临床数据。国外开展的一项双盲试验中，343例患者被随机分为LCM组和安慰剂组，从基线到维持，LCM组与安慰剂组比较，每28天局灶性癫痫发作频率降低了31.7%(=0.0003)。在维持期间，每28天局灶性癫痫发作频率减少的中位数百分比，LCM组为51.7%，安慰剂组为21.7%，从而得出结论，在局灶性发作患儿(4～16岁)中，LCM能有效减少癫痫发作次数，患者耐受性良好。这与本研究结果相一致，本研究通过自身空白对照，患儿添加LCM治疗6个月及12个月后癫痫发作频率均较治疗前明显降低，且添加LCM治疗12个月后的癫痫发作频率较添加LCM6个月后降低，可见LCM对局灶性癫痫发作具有较好的治疗效果，且无明显耐药性。通过检验发现，首选LCM添加治疗的有效率及无发作率明显高于服用两种AEDs及以上患儿，说明首选添加LCM疗效更佳。在选择某种AEDs时，药物保留率是反映这种药物长期临床疗效的最好指标。本研究中LCM添加治疗6个月及12个月后药物保留率分别为96.30%、92.31%，说明患儿添加LCM治疗后服从性好，有利于发挥最大抗癫痫效果。

国外开展的一项多中心、前瞻性、开放标签治疗研究共纳入118例患者，其中35例(29.7%)在治疗期间出现不良反应(A组为30.5%，B组为28.8%，=0.01)。该研究表明，LCM在抗癫痫治疗中是安全有效的，最常见的不良反应是头晕、头痛、嗜睡、消化不良、呕吐、易怒和恶心，但大多为轻到中度，在调整用药剂量后可消失。其他常见的与剂量相关的不良反应包括疲劳、共济失调、视力异常、眩晕、复视、眼球震颤和协调性异常，皮疹、血液毒性和心脏损害、心理症状和自杀风险也得到了报道和强调。研究发现，口服LCM对心脏有不良影响，在添加LCM治疗后可发生房室传导阻滞，导致PR间期延长。在患有心脏疾病的患者中使用大剂量的LCM以及在已知可延长PR间期的其他AEDs中添加LCM时需谨慎，应定期进行心脏检查，总体发生率为0.7%～1.2%。通过随访发现，54例患儿中添加LCM治疗6个月后患儿出现不良反应的发生率为9.92%(5例)，添加LCM治疗12个月后患儿出现不良反应的发生率为4.12%(=2)，共7例患儿发生头晕、视物模糊、干呕等不良反应，尚未有患儿出现肝、肾功能及心脏系统的损害，不良反应发生率较低，且程度较轻。

本研究表明，LCM作为一种新上市的第3代AEDs，在添加治疗儿童局灶性癫痫发作的过程中，具有临床疗效好、保留率高、不良反应发生率少的优点，且作为首选添加疗效更好。目前LCM的临床数据尚不完全充分，仍需进一步对其临床应用如最佳剂量、临床疗效、不良反应、认知功能等进行评估，相信不久后，LCM或许可以成为儿童局灶性癫痫发作的一线药物和首选用药，为临床治疗癫痫提供新的思路。