首次痫性发作的诊治思路

邰珍珍,徐祖才

癫痫是神经系统常见疾病之一，根据2014年国际抗癫痫联盟(ILAE)提出的临床实践性定义，间隔24 h以上的两次非诱发性痫性发作可诊断癫痫，但是，对于首次痫性发作，怎样判断为诱发性？单次非诱发性痫性发作在哪些情况下可以考虑给予抗痫性发作药物(anti-seizure medication,ASM)治疗？从首次痫性发作到癫痫还有多远？这是神经内科、神经外科及急诊神经科的临床医师经常要面对的棘手问题。不同病因所致的首次痫性发作，其临床症状表现为意识、运动、感觉、自主神经或精神活动改变。据估计，约8%的人会在一生中经历1次痫性发作，然而，单次的发作事件如头昏头痛一样，只是临床症状而已，而最终真正发展成癫痫者只是少数。但首次痫性发作仍然会对患者造成心理负担，会否复发？何时复发？关键时刻复发怎么办？因此，客观地评估分析首次痫性发作的前因后果，可给患者提供相对科学的建议。本文旨在对不同病因所致的首次痫性发作的科学判断，及其后续相关处理，尤其是否需要ASM治疗及其用药时机等方面的相关研究进行述评，以期为临床更好地处理首次痫性发作提供参考。

1 首次痫性发作的确定

众所周知，2次或2次以上的痫性发作复发风险明显高于首次发作后的复发风险。然而，对于痫性发作首诊的患者，是否为首次痫性发作呢？患者在出现某些症状(尤其是微小发作)时不易被自己或他人认为是痫性发作，而未予重视，直到发生较典型症状时才被自己或他人认为是痫性发作而就医。有研究对220例患者进行研究发现，90例(41%)患者在明显的痫性发作之前有1次或多次痫性发作事件，其中50%的人有多次或5次以上的相关事件，28%的人在手指抽搐之前经历过1次或更多的惊厥事件。换言之，一些自认为是首次痫性发作的首诊患者，事实上已经历了不止1次的痫性发作。目前，只有大约40%的患者在首次痫性发作后就诊。因此对于首诊痫性发作的患者，需要明确是否为首次发作且进一步寻找病因及评估复发风险，若为首次发作，结合病因及评估复发风险后综合评定是否立即予ASM治疗，若首诊时，问及在“首次发作”前就有痫性发作，且符合癫痫诊断，则应立即启动ASM治疗。

2 首次诱发性发作的识别及病因治疗

诱发性发作是指伴随着急性全身性、代谢性或中毒性脑损伤的1次发作或多次重复发作。常见病因包括：脑卒中、脑外伤、中枢神经系统感染、药物、酒精和非法药物、电解质和代谢紊乱、缺氧性脑病、子痫及边缘脑炎等。诱发性发作是有明确诱发因素的，快速准确判断病因是关键，反复诱发性发作可进展为癫痫，如：自身免疫性脑炎相关抗体引起的免疫反应，可使神经元兴奋性增高，导致痫性发作。自身免疫性脑炎相关的痫性发作，可分为“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作”和“自身免疫相关性癫痫”。前者可由自身免疫性脑病引起，是指发生在自身免疫性脑炎急性期的痫性发作；而后者是指已充分免疫治疗后，在没有明显的炎症活动的前提下，仍有持续的痫性发作。

继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作主要发生于免疫介导脑炎的活动期背景下的痫性发作，发生率极高，面-臂肌张力障碍发作(FBDS)高度提示抗LGI-1脑炎，免疫治疗预后好，单用ASM效果差，过度、长期使用ASM是不必要的，极少部分自身免疫性脑炎会转化为自身免疫相关性癫痫，尽早使用免疫治疗可能会降低其转化风险。继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作有向自身免疫相关性癫痫转化的风险。可能因素有以下几点：初期诊断延误、发病初期痫性发作频次较低、无认知障碍的其他临床症状、脑电图(EEG)缺乏或较少有发作间期癫痫样放电；早期或治疗后出现不可逆的额颞叶病变、海马硬化以及延期免疫治疗等。有研究追踪自身免疫性癫痫概念的演变，发现不同抗体介导性脑炎痫性发作、复发危险评估及一般转归有所不同(表1)。

表1 不同抗体介导性脑炎痫性发作、复发危险评估及一般转归

有研究表明，首次急性症状性痫性发作后10年的时间里，不同病因的再次非诱发性痫性发作的比率不同。急性症状性痫性发作患者出现第2次痫性发作的风险在脑卒中后为33%，在脑外伤后为13.4%，以及在中枢神经系统感染后为16.6%。这意味着首次急性症状性痫性发作不能让临床医生做出癫痫的诊断。急性症状性发作后复发风险远低于60%(作为癫痫症状第一次发作)，对于急性症状性发作的治疗原则依然是积极治疗原发疾病。

3 首次非诱发性发作的综合评估

非诱发性发作相对应的是与被广泛证明的能增加痫性发作风险的先行条件有密切联系的发作。对于非诱发性(或反射性)首次发作，寻找病因仍然是首要任务。大量研究显示，在没有明确的外部获得性因素(如头部创伤、中风及感染等)的癫痫病例中，遗传因素发挥了主要作用。国内外多个研究中心数据表明约25%～35%的癫痫可用遗传性病因来解释，这部分癫痫被称为遗传性癫痫。在已经被明确为癫痫的致病基因中，约1/4的单基因相关的遗传性癫痫由离子通道相关基因变异所致，而Na和K通道目前研究和报道最多，也是近年来研究的热点。

首次非诱发性发作的患者，详细而可靠的病史(包括详细询问发生发绀、唾液分泌亢进、咬舌及发作后的定向障碍的情况等)十分重要，根据患者的病情进行必要的检查，长程V-EEG最好在发作后的24 h内完成；此外，头颅磁共振检查也是必要的；最后，根据综合分析判断患者的再发风险，并且根据患者的发作类型抑或综合征再征得患者及其家属的同意，确定是否给予规范的ASM治疗。

4 首次非诱发性痫性发作到癫痫的临床诊断思路

在美国，每1 500名成年人中就有1人会经历无缘无故的首次痫性发作，带来严重的身体、情感及社会影响。对首次非诱发性(或反射性)发作患者的评估值得密切关注，因为临床医生必须确定能否诊断为癫痫，并系统地进行症状学的鉴别诊断，包括晕厥、心理性非癫痫事件、短暂性脑缺血发作、睡眠障碍、恐慌症发作、复杂的偏头痛及运动障碍等，此外，还要评估患者是否有更高的癫痫复发风险。ILAE对癫痫的定义为1次非诱发性(或反射性)发作，并且在未来10年内，再次发作风险与2次非诱发性发作后的再发风险相当时(至少60%)，可考虑为癫痫。一般而言，首次非诱发性(或反射性)发作的患者再发风险不到50%，因此，评估的重点必须放在确定患者癫痫复发的风险上。有研究认为，有神经功能缺损或EEG异常是复发的危险因素；也有研究认为，有症状的癫痫病因是唯一的独立风险因素。然而，首次痫性发作后复发风险在前两年内最大(21%～45%)。美国神经病学学会(AAN)描述了癫痫复发风险最高的临床因素：EEG有痫样放电，既往脑损伤如卒中或头部创伤，明显脑影像结构异常和夜间痫性发作。早在15年前，有研究便提出了非诱发性(或反射性)发作后复发危险评分(表2)及疗效评估，根据发作次数及临床特征得到的累计得分判断其复发危险度：0分为低风险；1分为中风险；2～4分为高风险。

表2 非诱发性痫性发作后复发危险评分

根据以上标准将风险类别确定后，高危人群如果立即开始抗癫痫药物治疗，在3年和5年内癫痫复发的几率约为50%，如果延迟治疗，则在3年内痫性发作的几率约为65%(5年内约为70%)。中危人群如果立即接受治疗，有35%～39%的机率在3年和5年后复发，但延迟治疗的话，则有50%～56%的风险。低风险病人立即治疗及延迟治疗在3年和5年后复发的风险都会增加30%～39%。因此，对于癫痫复发风险较低的患者，立即治疗几乎没有好处，但对于中度和高度危险的患者，可能有立即治疗的价值。

综上所述，对于首次痫性发作患者，首先要明确是否为首次发作，然后再区分是否为非诱发性(或反射性)发作。然而，对于首次非诱发性发作患者，虽然ILAE对癫痫的定义明确指出，这类患者如再次发作的风险为60%，可以诊断癫痫，但60%再发风险评估证据如何获取，并没有提供相关计算公式应用于风险预测，而最终风险必须由个体化因素来决定，换言之，非诱发性(或反射性)发作的量化风险评估及治疗标准可较为科学地为临床提供参考。