鼻咽癌患者发生重度放射性口腔黏膜炎的危险因素分析

原浩 韦燕 梁国栋

放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段之一，目前调强适形放射治疗技术（Intensity-modulated radiation therapy，IMRT）得到普遍应用，正常器官的受照射量进一步得到改善，但仍有90%～97%的鼻咽癌患者在放射治疗过程中发生放射性口腔黏膜炎（Radiotherapy-induced oral mucositis，RTOM），临床主要表现为口咽红肿、糜烂、溃疡等，3～4 级的重度RTOM 可造成患者进食困难和营养不良，导致治疗中断[1，2]。目前有关鼻咽癌患者放疗期间发生重度RTOM 相关因素研究较少，我们通过回顾性研究，分析鼻咽癌患者放射治疗后发生重度（3～4 级）RTOM 的危险因素，为临床防治RTOM 提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月～2020年1月在我院治疗的183 例有完整临床资料以及随访信息的鼻咽癌患者，其中男149 例，女34 例；年龄30～72 岁。

1.2 治疗方法

1.2.1 抗肿瘤治疗 放射治疗采用IMRT 技术。GTVnx 为鼻咽镜以及MRI、CT 所见鼻咽肿瘤原发病灶，GTVnd 为影像学所见阳性淋巴结，CTV1 根据GTVnx 的大小以及具体情况，外扩0.5～1.5cm，CTV2 在CTV1 的基础上外扩0.5～1.5cm，并包括卵圆孔、破裂孔、翼腭窝、咽旁间隙、蝶窦、上颌窦后1/3 以及颈部淋巴结引流区。GTVnx 和GTVnd 处方剂量6800～7200cGy，CTV1 处方 剂 量6000cGy，CTV2 为5400cGy。诱导化疗方案：TP 方案（多西他赛75mg/m2，顺 铂75mg/m2，每3 周1 次，共2～3 疗程），GP 方案（吉西他滨1 000mg/m2，第1、8 天；顺铂80mg/m2，每3 周1 次，共2～3 疗程）。同期化疗使用顺铂100mg/m2，每3 周1 次，共2～3 疗程。同期靶向治疗使用尼妥珠单抗200mg，每周1 次。

1.2.2 放化疗急性并发症处理 患者出现RTOM引起疼痛影响进食时，给予0.9%氯化钠注射液250ml+地塞米松10mg+利多卡因10ml 漱口，每次10～20ml，每天3～6 次，必要时给予阿片类止痛药控制疼痛，对进食困难者行鼻饲管鼻饲流质饮食，不愿行鼻饲患者，给予静脉高营养治疗；合并细菌感染者行细菌培养，经验性使用抗生素并根据细菌药敏试验调整用药。

1.2.3 观察指标 放射治疗前进行BMI、血常规、肝功能、肌酐、白蛋白水平检测，放疗期间每周复查血常规，每2 周查肝功能、肌酐、白蛋白。记录白细胞、淋巴细胞计数、白蛋白最低值以及肌酐最高值。每周观察患者的口腔黏膜情况，根据美国肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级标准进行黏膜炎分级：0级，无变化；1 级，充血/可有轻度疼痛，无需镇痛药；2 级，片状黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需镇痛药；3 级，融合的纤维性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉药；4 级，溃疡，出血坏死。记录患者发生RTOM 的最高等级。3～4 级为重度RTOM。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0 软件进行数据分析，计数资料采用卡方检验，计量资料采用独立样本t检验或单因素方差分析，并将有统计学意义的参数进行二元Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 重度RTOM 发生情况 所有纳入的患者均发生不同程度的RTOM，其中≤2 级138 例（75.4%），3～4 级的重度RTOM 45 例（24.6%），其中有5 例患者发生4 级RTOM。

2.2 发生重度RTOM 的单因素分析 对各项临床资料进行单因素筛查，发现诱导化疗和同步尼妥珠单抗治疗是发生重度RTOM 的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05），T 分期以及进行同步化疗的患者，重度RTOM 的发生率增加，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 发生重度RTOM 危险因素的临床分析[n（%）]

对患者BMI 以及检验指标进行单因素分析，显示白细胞计数和血红蛋白是患者发生重度RTOM的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 发生重度RTOM 危险因素的检验学指标分析（±s）

表2 发生重度RTOM 危险因素的检验学指标分析（±s）

因素 ≤2 级 3～4 级 t P肌酐（μmol/L） 77.80±15.69 76.37±14.29 0.541 0.589白细胞（×109/L） 6.44±1.60 5.70±1.73 2.651 0.009 BMI（kg/m2） 22.09±1.13 22.20±1.18 -0.568 0.559白蛋白（g/L） 35.60±2.37 35.55±2.62 0.129 0.897血红蛋白（g/L） 120.72±11.05 116.84±11.94 0.162 0.046淋巴细胞（×109/L） 1.23±0.60 1.24±0.57 -0.19 0.985

2.3 发生重度RTOM 的多因素分析 将单因素筛查的危险因素诱导化疗、同步尼妥珠单抗治疗、白细胞计数减少、血红蛋白降低4 项指标进行二元Logistic 回归分析，结果显示白细胞计数减少、诱导化疗和同步尼妥珠单抗治疗是发生重度RTOM 的独立危险因素，见表3。

表3 发生重度RTOM 的多因素分析

3 讨论

放射治疗是鼻咽癌的根治性治疗手段之一。局部晚期特别是淋巴结分期N2 及以上的患者，同步放化疗、诱导化疗、放疗同步尼妥珠单抗的综合治疗方式有助于提高肿瘤的局部控制率和（或）提高患者的5年生存率，但同时有可能增加后续放疗的不良反应[3]。鼻咽黏膜与口咽黏膜呈延续性关系，部分患者鼻咽肿瘤沿黏膜向下侵犯口咽，临床靶区相应外扩，即使在目前IMRT 放射治疗技术得到广泛应用的情况下，口咽黏膜也不可避免地受到一定剂量的照射发生RTOM，RTOM 也成为鼻咽癌放射治疗最常见的急性放射治疗不良反应之一，严重的RTOM 可能会导致患者进食困难，治疗依从性下降以及治疗中断[4]。

RTOM 发生的机制复杂，大体可以归纳为黏膜的损伤、机体环境（营养状态、免疫环境、炎性因子等）改变、微生物的感染相辅相成，相互加重[5]。射线电离辐射直接损伤口腔黏膜：高能射线作用于口腔黏膜细胞，使细胞有丝分裂水平下降，再生速度减缓；射线照射造成细胞水肿，细胞膜通透性发生改变，脆性增加导致细胞坏死。电离辐射产生氧自由基，间接损伤细胞DNA。放射治疗抑制全身免疫系统，细胞免疫水平下降；受照射唾液腺分泌量减少，口腔自洁功能破坏，pH 值下降；患者本身营养不良，化疗骨髓抑制，均增加细菌、真菌的感染风险，进一步加重口腔黏膜炎[6]。电离辐射、细胞损伤、感染激活机体炎性信号通路，释放大量炎症介质，释放的炎症因子正反馈调节炎性通路信号，产生TNF-α、IL-1、IL-6 等炎症介质，对细胞造成损伤[7]。

Elting 等[8]研究显示80%的头颈部恶性肿瘤患者在放射治疗过程中会发生RTOM，其中50%以上发生3～4 级的重度RTOM，而本研究纳入的患者全部发生了不同程度的RTOM，原因可能为Elting的研究包含了鼻咽癌之外的头颈部肿瘤患者，如腮腺癌、鼻窦癌等，这些肿瘤放射治疗靶区离口咽黏膜较远，RTOM 发生率较低，而本研究3～4 级的重度RTOM 发生率为24.6%，原因可能是本研究所有患者均采用了IMRT 放射治疗技术，降低了口咽黏膜的受照射量。

本研究结果显示白细胞计数下降、诱导化疗、放疗同步尼妥珠单抗治疗可能增加重度RTOM 的发生风险。Qiu 等[9]研究发现鼻咽癌放疗中出现RTOM 的患者，容易并发口腔念珠菌感染，这类患者白细胞计数降低发生率更高。化疗本身可以影响口腔黏膜细胞的代谢，造成化疗相关性口腔黏膜炎，诱导化疗通常使用联合方案，包含氟尿嘧啶类、紫杉类药物，以上药物化疗相关黏膜毒性发生率较大[10]，诱导化疗后患者口腔黏膜细胞未完全得到修复，进一步经过高能射线照射，可能会造成化疗和放疗毒性的叠加，另外，诱导化疗可引起白细胞减少，多种因素互相交联、共同作用，造成3～4 级的重度RTOM 的发生率升高。

综上所述，鼻咽癌患者在进行IMRT 放射治疗时，重度RTOM 发生率仍较高。进行诱导化疗、放疗期间使用尼妥珠单抗治疗的患者，需密切监测患者的血象，加强口腔护理，避免并发细菌感染，预防重度RTOM 的发生。