DHAP方案治疗57例复发和难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的单中心回顾性分析

王畅 陈道光 邹思平 吴晖 何鸿鸣 杨瑜

弥漫大B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）在发达国家占所有成人非霍奇金淋巴瘤的25%～35%[1]，在发展中国家占比更高[2]。DLBCL 在一线R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星/表柔比星、长春新碱、泼尼松）方案治疗后，仍有40%的患者治疗失败[2～4]。可选的挽救化疗方案包括DHAP 方案、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案、GDP（吉西他滨、顺铂、地塞米松）方案等，但目前没有可靠的证据证明其中任何一种治疗方案具有绝对优势。本研究回顾性分析在我院接受DHAP 挽救化疗方案的复发和难治性弥漫大B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）57 例患者的临床资料，以评价该方案的有效性及安全性，为临床工作提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料 筛选2013年3月～2018年2月在我院接受DHAP 挽救化疗方案的R/R DLBCL 患者。特殊类型的DLBCL（如EBV 阳性弥漫大B 细胞淋巴瘤等）排除在外。所有病例均由两名病理科医生根据《世卫组织淋巴造血系统肿瘤分类标准（WHO 2017 版）》进行确认。本研究得到我院伦理委员会的批准，由于采用既往已有的病例资料分析并保证了患者身份的匿名性，我院伦理委员会豁免受试者的书面知情同意。该研究从医院电子病历系统获得受试者的临床、实验室及部分随访数据，通过电话联系患者或其亲属收集另一部分随访数据并获得口头知情同意。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 DHAP：地塞米松40mg 静脉滴注d1～4，顺铂100mg/m2静脉滴注（超过3h）d1，阿糖胞苷2g/m2q12h 静脉滴注（超过3h）d2。该方案3～4 周为1 个周期。化疗前予以预防性止吐，化疗期间予质子泵抑制剂抑酸等治疗。中性粒细胞减少达Ⅱ度或以上，可给予粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）治疗；若第1 周期出现Ⅳ度粒细胞缺乏或合并相关感染，下一周期起可预防性使用G-CSF。

1.2.2 复发及难治定义 本研究纳入的难治DLBCL定义为一线利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）后未能达到完全缓解（Complete remission，CR），或化疗结束后CR 持续时间少于3 个月。早期复发定义为持续3 个月以上的CR，但持续不到1年。迟发性复发包括持续1年或更长时间的CR 后复发。

2.3.1 单因素分析 57 例R/R DLBCL 患者的中位PFS 为4.3（95%CI：3.725～4.875）个月，中位OS 为12.6（95%CI：6.962～18.238）个月。不同结外病灶数患者的PFS（5.5 vs 3.2 个月）、不同结外病灶数患者的OS（16.7 vs 7.1 个月）、不同Ann Arbor 分期患者的OS（44.1 vs 10.2 个月）、不同ECOG 评分患者的OS（17.6 vs 8.3 个月）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。1年总生存率为49.1%，2年总生存率为28.9%，生存曲线见图1。PFS 单因素分析结果提示，结外病灶数是PFS 的影响因素（P=0.002），见表2。OS 单因素分析结果提示，ECOG 评分、Ann Arbor 分期、结外病灶数是OS 的影响因素（P=0.006，＜0.001，0.003），见表2。

1.3 分期及疗效评价 根据Ann Arbor 分期标准确定分期。每2 个化疗周期后进行影像学检查，采用Lugano2014 评价标准判断淋巴瘤的治疗效果，分为CR、部分缓解（Partial remission，PR）、疾病稳定（Stable disease，SD）和疾病进展（Disease progression，PD）。客观缓解率（Objective response rate，ORR）为CR 和PR 患者的比例。

1.4 不良反应评价 采用2017 美国卫生及公共服务部常见不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版评价不良反应。

约1/3 的DLBCL 患者在一线R-chemo 治疗后出现治疗失败[5]，若挽救治疗无效则通常预后不良。SCHOLAR-1[6]作为国际大规模的研究回顾性分析了R/R DLBCL 患者的ORR 和OS。结果显示，ORR为26%（CR 占7%），中位OS 为6.3 个月。一项研究[7]招募了57 例复发或难治性、接受三线治疗的淋巴瘤患者（17 例霍奇金淋巴瘤、26 例侵袭性非霍奇金淋巴瘤和14 例惰性非霍奇金淋巴瘤），ORR 仅为32%。另一项研究[8]招募了73 例R/R DLBCL或原发性纵隔B 细胞淋巴瘤（PMBCL）患者进行了二线挽救化疗方案（采用ESHAP、ICE 和mini-BEAM 等），结果显示ORR 为14%，仅1 例患者达到CR。一项对24 例接受三线治疗的R/R DLBCL患者的临床资料进行回顾性分析发现，CR 或PR 的患者中位OS 为10 个月，无反应患者的中位OS 仅为4 个月[9]。

1.6 统计学方法 使用SPSS 26.0 软件进行统计分析。使用卡方检验或Fisher 精确检验比较不同疗效的患者特征。通过Kaplan-Meier 方法生成单变量分析和生存曲线，并使用对数秩检验进行比较。使用Cox 比例风险模型进行单因素及多因素分析。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

10）在完成加热环节时，连接配件的2个熔融观察柱都会升起。任一个观察柱没有升起，焊接都是不理想的，应切割下来并替换。

2.2 短期疗效评价 57 例患者采用DHAP 方案治疗，化疗1～8 个周期后，CR 10 例（17.5%），PR 25 例（43.9%），SD 5 例（8.8%），PD 17 例（29.8%），ORR 为61.4%。4 例CR 或PR 的患者进一步行自体外周血干细胞移植支持下的大剂量化疗（High dose chemotherapy/Autolougus stem cell transplantation，HDC/ASCT），其中3 例获得长期生存。不同年龄、性别、ECOG评分、Ann Arbor 分期、结外病灶数的患者短期疗效差异无统计学意义（P＞0.05）；是否合并LDH 升高、B 症状及联合使用利妥昔单抗对疗效也无显著性影响（P＞0.05）；而细胞来源为GCB 亚型的患者短期疗效优于非GCB 亚型的患者（P=0.022）。见表1。

2.3 预后分析

可那时的李莉不这么认为，她觉得她和许峰的相恋，是互相惊艳了时光，他看见她，心如止水；她看见他，如见繁华。

2.3.2 多因素分析 多因素分析结果显示，Ann Arbor 分期Ⅲ～Ⅳ期是OS 的独立影响因素（P=0.005），见表3。

谢洛夫的父母具备相当高的艺术修养，这促成了他谦虚审慎、内敛自律的个性特征。而早年接触欧洲古典大师画风的经历又拓展了谢洛夫的艺术视野。这样的心理结构和艺术经历反映到个人创作上，就表现为谢洛夫尊重传统而又开阔包容，反对成规却能谨慎求变的特点。谢洛夫的艺术是对传统与创新的有机结合，他既是一名伟大的改革者、领头人，也是联结俄国绘画两大重要时期的关键人物。甚至有人夸张地认为，俄国艺术自19世纪80年代至20世纪10年代的近30年间的发展，就是谢洛夫从《少女和桃子》（1887年，图2）至《鲁宾斯坦像》（1910年）的创作历程。

履约过程中如发生争执，解决途径有仲裁和司法管辖。当事人选择仲裁一定要在协议中事先约定仲裁的意思表示，明确仲裁机构及仲裁的事项，否则仲裁条款无效。如事后不能达成有效的仲裁协议则不能仲裁。

如果化疗敏感，大多数患者在挽救治疗后进行HDC/ASCT 通常可取得较好疗效[10]。临床上，挽救治疗通常选择与一线方案无交叉耐药的方案，但HDC/ASCT 之前究竟何种化疗最有效尚未达成共识[11]。DHAP±R 是临床可选的方案之一。Velasquez 等[12]报道90 例复发性非霍奇金淋巴瘤患者的 ORR 为58%，CR 率为31%。PARMA 研究作为迄今为止最大的DHAP 试验招募了204 例患者，发现ORR 为59%，CR 率为25%[10]。但它仅限于年龄＜60 岁的患者，并且大多数病例（87%）是首次复发。国内李宇红等[13]报道，采用DHAP 方案治疗27 例复发难治性非霍奇金淋巴瘤的ORR为44.4%，中位OS 为8.3 个月，中位PFS 为4.8 个月。鲁明骞等[14]回顾性分析DHAP 方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的ORR 为50%。Olivieri等[15]报道79 例复发性非霍奇金淋巴瘤患者的ORR 为80%，CR 率为30%。该ORR 是DHAP 报告的最高值，但入组患者的中位年龄仅为49 岁。NCCTG（North Central Cancer Treatment Group）的一项Ⅱ期试验[16]报道复发性非霍奇金淋巴瘤的患者接受DHAP 方案挽救化疗中位进展时间（Time to progression，TTP）为10.3 个月，中位无事件生存期（Eventfree survival，EFS）为5.3 个月，中位OS 为30.5 个月。本研究中患者也取得了近似结果（ORR 61.4%，中 位PFS 4.3 个月，中 位OS 12.6 个月）。CORAL 研究比较了R-ICE 和R-DHAP 方案治疗R/R DLBCL，结果显示其总ORR 分别为63%和64%，4年OS 率分别为43%和51%[16]。临床实践中，DHAP 和ICE、ESHAP（依托泊苷、甲强龙、阿糖胞苷、顺铂）、GDP 等都是可选择的挽救化疗方案。

表1 不同临床特征及R/R DLBCL 患者短期疗效比较[n（%）]

图1 57 例R/R DLBCL 患者的Kaplan-Meier 生存曲线

表2 57 例R/R DLBCL 患者PFS 和OS 的单因素分析

表3 57 例R/R DLBCL 患者OS 的多因素分析

3 讨论

1.5 随访 对所有符合研究标准的患者或其家属进行电话随访，最后一次随访时间为2021年3月。共5 例患者失访（随访率91.2%），中位随访时间为39.0个月（1.1～53.2个月）。无进展生存期（Progression free survival，PFS）定义为R/R DLBCL 患者从接受DHAP 治疗开始，到DLBCL 进展或患者因为任何原因死亡的时间间隔。总生存时间（Overall survival，OS）定义为R/R DLBCL 患者从接受DHAP 治疗开始，至因任何原因引起死亡或最终随访的时间间隔。

阿里往日的发呆改成了坐在电脑前看妈妈的照片。他经常看很多遍，每次看都会笑。有时去到罗四强的发廊，也会一个人坐在那里呵呵地笑上两声。罗四强问：”阿里，笑什么呀？”

2.4 安全性分析 52 例（91.2%）患者发生不良反应。根据CTCAE 评价标准，主要不良反应为骨髓抑制48 例（84.2%），具体表现为白细胞和血小板减少，34例（59.6%）出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少，46 例（80.7%）出现Ⅲ～Ⅳ度血小板减少。6 例（10.5%）患者出现中性粒细胞减少合并发热。7 例（12.3%）患者出现肺部炎症，其中5 例考虑与感染有关，2 例考虑药物性肺炎可能性大。

2.1 一般资料 57 例患者中，男27 例，女30 例，中位年龄57 岁（18～77 岁）。Ann Arbor 分期Ⅰ期1 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期7 例，Ⅳ期26 例。美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0～1 分者占86.0%（49/57）。结外病灶在1 个以内42 例（73.7%），2 个及以上15 例（26.3%）。41例（71.9%）患者在开始治疗时乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）升高，13 例（22.8%）患者在开始治疗时合并B 症状（发热、消瘦、盗汗）。26 例（45.6%）在采用DHAP 方案治疗时联用了利妥昔单抗。根据HANS 分类法分为生发中心B 细胞来源（GCB）亚型29 例（50.9%）及非GCB 亚型28 例（49.1%）。所有患者既往均接受1～3 种化疗方案。其中6 例患者脾受累，8 例患者有巨大肿块（直径＞7cm）。所有患者均接受R-chemo 方案作为一线治疗方案，其中R-CHOP 方案44 例，R-EPOCH（利妥昔单抗、依托泊苷、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、泼尼松）方案12 例，R-GemOx（利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂）方案1 例。二、三线治疗方案包括ICE、DICE（地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）、GemOx、GDP 等。

Hoerr 等[17]的回顾性研究表明，侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者如果在HDC/ASCT 前接受利妥昔单抗，则在HDC/ASCT 后具有更好的OS。本研究中，26 例（45.6%）患者在采用DHAP 方案治疗时联用利妥昔单抗，但并未获得更好的OS，可能与本中心接受HDC/ASCT 的患者数较少有关。临床实践中，挽救化疗是否联用利妥昔单抗由临床医师根据一线利妥昔单抗治疗效果、距离一线化疗的间隔时间、患者身体情况及经济条件等多种因素决定。本研 究 中10 例CR（17.5%），25 例PR（43.9%），其 中11.4%（4/35）的患者接受了HDC/ASCT，并且其中3例获得良好的预后。能耐受DHAP 方案化疗的患者通常有条件进行HDC/ASCT，与国内外研究报道相比，本研究中接受HDC/ASCT 的患者较少，可能与年代以及当地居民的生活水平有关。

对于灾后政府的工作，68%表示看到政府部门做到及时疏通排水管道，20%表示有竖立危险警示牌提示人群车辆注意出行安全，16%获得过灾后补助，21%认为政府做了相关知识的科普宣传，仅有18%表示不知道政府所为。因而，54%表示满意政府工作，这一人群主要集中在教育程度较高的工人和个体工商户或自由职业者；36%表示不满意政府工作，认为政府没有做到灾后的及时补助，或者是补助力度太小，根本无法与所受损失相比。由此可见，政府的工作获得了大多数市民的认可，但对居民的补助力度应因损失程度的增大而有所强化。有8%的居民表示愿意清空或移走底层物品，甚至搬迁至他处。

DHAP 与其他的挽救化疗方案一样，不良反应较重，包括骨髓抑制、肾功能不全、感染及消化道反应等。本研究有Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少（59.6%）和血小板减少（80.7%），这与相关研究[16，18]中报道的不良事件一致。10.5%的患者（6/57）发生中性粒细胞减少合并发热，这与既往报道[19]的DHAP 方案的10%相似，高于RICE 方案的7.5%[20]。

单因素分析发现患者的结外病灶数是PFS 的影响因素，ECOG 评分、Ann Arbor 分期、结外病灶数是OS 的影响因素。而年龄、LDH 水平、B 症状等则不是PFS 或OS 的影响因素，分析其原因，可能是由于样本量较少对结果产生偏差。多因素分析提示Ann Arbor 分期Ⅲ～Ⅳ期是OS 的独立影响因素，这可能由于病变较为局限的患者肿瘤负荷较轻，对器官功能影响较小，通常能耐受更多线的治疗。

R/R DLBCL 患者从疗效出发或许应考虑新的治疗方法，如ADC 药物（Antibody-drug conjugates）、CAR-T 疗法等，但在经济及条件有限的地区，挽救化疗后进行HDC/ASCT 仍是主要选择之一。本研究肯定了DHAP 方案挽救治疗R/R DLBCL 的有效性及安全性，但该方案存在缓解期短、有效率较低、副反应较重等缺点。

由于尚未完全阐明DLBCL 复发的生物学原理，因此研究R/R DLBCL 的预后缺乏更具有决定性的生物标记物。期待对肿瘤分子特征有更加深入的研究以为DLBCL 的治疗提供参考。