基于梳状剪切波弹性成像的列线图对慢性乙型肝炎患者食管胃静脉曲张的预测价值

陈志恒 邵静 郑碧玉 郭秋香 叶新鲜 苏虹 张晓东

我国有慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）患者约2 000 万例[1]，了解食管胃静脉曲张（Gastroesophageal varices，GOV）情况对其治疗指导、疗效评估和预后判断有重要意义[2～4]。GOV 诊断金标准为食管胃十二指肠镜（Esophagogastroduodenoscopy，EGD）检查，但其为侵入性操作，有发生严重并发症的可能。超声弹性成像（Ultrasound elastography，USE）为非侵入性检查，流程与常规超声检查相同，患者依从性高，适合动态随访。二维剪切波弹性成像（Two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE）是一组新的USE，能实时显示经彩色编码的组织弹性信息，梳状剪切波弹性成像（Comb-push ultrasound shear wave elastography，CUSE）又是其中较新的类型，使用梳状波技术，定量测量结果更为可靠[5]。本研究旨在探讨CUSE 对CHB 患者GOV 的预测价值，建立基于CUSE 的列线图，为预测CHB 患者GOV 风险提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：HBsAg 阳性，持续6 个月以上。排除标准：①发生过GOV 破裂出血；②接受过肝脏、脾脏、食管、胃或门静脉系统手术；③除CHB 外，合并其他导致肝脏损伤、淤血或硬度改变的疾病或情况，包括但不限于：其他肝炎病毒感染、肝细胞脂肪变性、酒精性肝病、肝组织急性炎症坏死（ALT＞250U/L）、肝内胆汁淤积（TBIL＞26μmol/L）、慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、布加综合征、肝血色素沉着病、自身免疫性肝炎等；④除门静脉高压外，合并其他导致脾脏大小改变的疾病或情况；⑤合并肝脏或脾脏内巨大或恶性占位性病变；⑥合并HIV 感染、未成年、妊娠期或哺乳期。按以上标准纳入2019年6月～2021年12月于我院超声影像科行CUSE 检查的CHB 患者138 例，男114 例，女24 例，年龄26～86 岁，平均（50.7±12.9）岁。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器 GE 公司LOGIQ E9 彩色多普勒超声诊断仪，C6-1 凸阵探头，频率1～6MHz。

1.2.2 常规超声检查 行常规二维及彩色多普勒超声检查，测量门静脉主干内径（Portal vein diameter，PVD）、门静脉主干最大流速（Maximum portal vein velocity，PVVmax）和脾脏长径（Spleen bipolar diameter，SBD）。

1.2.3 CUSE 检查 测量肝脏硬度（Liver stiffness，LS）前受检者至少空腹4h 并休息15min，取仰卧位，充分暴露右侧季肋部，检查者将探头垂直体表置于右侧肋间，清晰显示肝5、6 段。进入CUSE 模式，取样框大小3cm×1.25cm，ROI 直径1cm，标尺0～48kPa，二维图像深度8cm，体壁较厚者可适当加深。取样框置于肝实质内，上缘距肝包膜至少1cm，尽量避开血管等非肝实质部分和各种伪像。探头稳定施加适当压力，嘱受检者平静呼吸中屏气，按start 键开始成像，图像稳定后按freeze 键冻结。选取彩色充盈良好的一帧，在图像中央成像均匀的区域放置ROI 测量该处LS。在符合上述要求的情况下重复成像并测量5 次，取中位数作为最终结果。检查过程中，若取样框内弹性图像始终充盈差，各帧图像均无可放置测量框的位置，视为该次成像失败，则按PEN 键开启穿透模式，再连续3 次成像失败，或5 次测量结果的四分位间距与中位数比值大于30%，视为测量失败。常规超声和CUSE 检查由同一名受过专门训练的超声影像科医师完成。

按以下公式计算基于LS 的经典GOV 预测模型：肝脏硬度和脾脏长径乘积与血小板比率评分（Liver stiffness spleen diameter-to-platelet ratio score，LSPS）=（LS×SBD）/PLT[6]。

1.2.4 实验室检查和EGD 检查 CUSE 检查当日空腹静脉采血，完成相关实验室检查并记录血小板计数（Platelet count，PLT）。CUSE 检查1 周内，由同一名对其他检查结果不知情的内镜诊疗科医师完成EGD检查，按相关诊疗指南[3]对GOV 情况进行判断。

1.3 统计学分析 采用R 3.6.3、SPSS 24.0 和Med-Clac 11.4 软件进行统计分析，计量资料满足正态分布者以均数±标准差表示，否则以中位数（四分位数间距）表示，单因素分析分别采用独立样本t检验和秩和检验；计数资料以频数表示，单因素分析采用卡方检验。单因素分析有统计学差异的指标行二分类Logistic 回归进行多因素分析，变量进入采用基于偏最大似然估计前进法，将独立影响因素建立列线图，使用内部重抽样方法（抽样次数1 000）绘制校准曲线，并绘制LSPS 和LS 预测GOV 的ROC 曲线、计算ROC 曲线下面积（AUC），确定预测界值，AUC 的比较采用Z检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象分组及临床资料比较 135 例患者完成CUSE 检 查，CUSE 测量LS的成功率为97.8%（135/138）。根据有无GOV 分组，其中无GOV 组100例，有GOV 组35 例，有GOV 组PVD、SBD、LS 大于无GOV 组，PVV、PLT 小于无GOV 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组性别和年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 研究对象临床资料的分组比较（±s）

表1 研究对象临床资料的分组比较（±s）

组别 n 性别（n）年龄（岁）PVD（mm）PVVmax（cm/s）SBD（cm）LS（kPa）PLT（×109/L）男女有GOV 组 35 29 6 52.9±10.5 12.7±2.4 17.6±4.9 14.1±3.0 9.8±3.6 85±43无GOV 组 100 82 18 49.9±13.2 11.3±2.0 19.6±4.6 10.8±1.9 6.6±2.3 158±55 χ2/t 0.013 1.202 -3.622 2.467 5.979 -6.239 7.189 P 0.909 0.232 ＜0.001 0.015 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 影响GOV 的多因素分析及建立列线图 将组间差异有统计学意义的5 项指标行Logistic 回归分析。SBD、LS 和PLT 是GOV 的独立影响因素（P＜0.05），SBD 和LS 为危险因素（OR＞1），PLT 为保护因素（OR＜1），见表2。纳入3 项指标建立列线图并绘制校准曲线，预测曲线与实际情况重合度较好，一致性指数为0.907（95%CI:0.853，0.961），见图1。

表2 影响GOV 的多因素分析

图1 预测CHB 患者GOV 情况的列线图和校准曲线

2.3 列线图对GOV 的预测效能分析与比较 列线图预测GOV 的AUC 为0.907（95%CI:0.845，0.950），高于LS 的0.787（95%CI:0.709，0.853）（P＜0.05），与LSPS的0.903（95%CI:0.840，0.947）相比差异无统计学意义（P＞0.05）。见图2、表3。

图2 列线图、LSPS 和LS 预测GOV 的ROC 曲线

表3 列线图、LSPS 和LS 预测GOV 的效能分析与比较

2.4 列线图预测GOV 的界值 根据约登指数最大对应的临界值确定列线图预测GOV 的界值为114，预测敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和符合率分别为77.1%、87.0%、67.5%、91.6%和84.4%。根据阳性似然比最大和阴性似然比最小确定的界值则为137 和88，本研究测量LS 成功的135 例中，总得分≥137 者18 例，17 例存在GOV，总得分＜88者47 例，均无GOV。

3 讨论

GOV 是CHB 患者常见的严重并发症，如未及时得到良好的治疗，随病情进展，25%的GOV 在2年内发生破裂出血，6 周病死率近20%[7]，而对GOV进行干预治疗，能有效预防出血，降低病死率[2]。为及早发现GOV，传统上建议行EGD 检查，但多数患者在疾病早期阶段并无GOV，接受费用较高且为侵入性的检查却得到阴性结果，不愿再接受检查，不利于定期随访。因此，采用无创手段筛查GOV 成为近年来的研究热点[8]。

USE 在诊断肝纤维化、肝硬化方面的价值已得到多个临床应用指南的认可和推荐，被认为是无创评估肝纤维化的重要手段，很大程度上减少了不必要的肝穿活检[9～11]，在门脉高压的评估和辅助诊断方面也被证实有一定价值[12～14]。目前USE 预测GOV 的研究使用FibroScan 居多[9]，但其为独立成像系统，采用机械振动激励组织产生剪切波，临床使用受到限制。USE 中最新的类型是2D-SWE，采用声辐射力脉冲（Acoustic radiation force impulse，ARFI）来激发剪切波，不受腹水限制，在脂肪组织内穿透力强，且探头能同时进行二维成像引导，诊断CHB 肝纤维化的效能与FibroScan 相当或更高，应用前景更广[11]。CUSE 是GE 公司研发的新型2D-SWE 成像系统，与其他2D-SWE 不同，CUSE发射呈梳齿状排列的多组ARFI，激励组织产生多组向两侧传播的剪切波，并通过方向性滤波器进行分离和整合，以达到减少噪声、得到高质量弹性图像的目的。CUSE 检查的可重复性好，观察者内和观察者间的组内相关系数分别达0.95 和0.87[5]。本研究的操作者经专门训练并严格进行参数设置和检查，LS 测量成功率97.8%（135/138），与一项使用CUSE 测量874 例LS 的研究相近（98.4%）[15]，失败3 例的原因分别为无法屏气配合、肝右叶萎缩变形和测量结果四分位间距与中位数比值大于30%。

本研究通过单因素分析发现有GOV 组PVD、SBD、LS 大于无GOV 组，PVV、PLT 小于无GOV组，这可能与CHB 患者GOV 的发生发展有关。在肝炎病毒的持续影响下，CHB 患者的肝脏逐渐发生纤维化，弹性变差，LS 增加，因肝内血流阻力增大，门静脉系统回流受阻、压力升高，PVD 增大、PVV减低。通过一系列病理生理变化，最终发展为门静脉高压、侧枝循环形成，发生GOV[3]。脾静脉是门静脉最大属支且无静脉瓣，门静脉高压使脾静脉血液回流受阻、脾窦充血，脾脏肿大并继发功能亢进，血小板在脾内滞留和破坏增多，SBD 增大、PLT 减低。

将上述指标纳入多因素分析，发现SBD、LS 和PLT 是CHB 患者GOV 的独立影响因素，OR（95%CI）依 次 为1.379（1.088，1.747）、1.307（1.025，1.668）和0.968（0.953，0.984），即SBD 和LS 越大、PLT 降低越明显，GOV 的可能性越大。这与一项较早探究LS与GOV 关系的研究结论相同[6]，该研究还发现，将LS 结合其他指标能提高预测GOV 的准确性，并提出基于LS 的经典GOV 预测模型LSPS，计算公式为：LSPS=（LS×SBD）/PLT，模 型 中LS 采 用FibroScan测得，并在后续使用不同类型USE 的研究中得到验证[16]。

本研究纳入上述3 个指标建立列线图并与LS 和LSPS 比较，列线图预测GOV 的AUC 为0.907（95%CI：0.845，0.950），高于单独使用LS 的0.787（95%CI：0.709，0.853），与LSPS 的0.903（95%CI：0.840，0.947）相比则差异无统计学意义。说明与其他指标联合使用能提高LS 对GOV 的预测效能，而在所含指标相同的情况下，与更简便的模型LSPS 在预测效能方面无统计学差异，但列线图通过总得分与发生概率的对应关系，能直观获取每一研究对象的GOV 发生概率，总得分越高，GOV 的可能性越大。目前类似研究较少，主要是影像组学方面的研究[17，18]。

根据约登指数最大确定列线图预测GOV 的界值为114，预测敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和符合率分别为77.1%、87.0%、67.5%、91.6%和84.4%。根据阳性似然比最大和阴性似然比最小确定的界值为137 和88，两者配合使用可为临床判断GOV 情况提供一定参考：总得分＜88 的患者存在GOV 可能性约小于5%，无特殊情况可不行EGD检查；总得分≥88 的患者应行EGD 检查明确GOV情况，其中总得分≥137 者应高度怀疑GOV，概率约大于70%，可根据情况行预防性治疗。本研究中测量LS 成功135 例，此方法能对其中48.1%（65例，总得分＜88 患者47 例，≥137 患者18 例）的患者GOV 情况进行初步判断，使34.8%（47 例）的患者避免EGD 检查，经EGD 检查证实仅1 例判断错误（总得分137 但无GOV）。

本研究的局限性：①为单中心研究，未设置验证组，仅一名操作者，难免存在选择偏倚和观察偏倚；②未按GOV 是否需要治疗及其风险程度进行分组分析。以上仍需加大样本量进一步验证并继续开展相关研究。

综上所述，CUSE 测 量LS成功率高，LS 对CHB 患者GOV 情况有一定预测价值，联合其他非侵入性指标有助于提高其预测效能，通过建立列线图，能对患者GOV 情况进行初步筛查，使一部分患者避免不必要的EGD 检查。