依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀对急性心肌梗死患者PCI后血脂、

,王晓丽,张晓玉,付茜茜,赵秀峰

急性心肌梗死是中老年人常见心血管疾病，具有起病急、发展快、病死率高等特点[1]。据统计，全世界每年约有1 700万人死于心血管疾病，其中50%以上死于急性心肌梗死[2]。急性心肌梗死临床主要表现为持续30 min以上心前区疼痛或憋闷感、发热、头晕，心肌酶活性增高、心电图进行性变化等，若未及时治疗，可危及生命[3]。经皮冠状动脉介入术(PCI)是疏通闭塞或狭窄的冠状动脉管腔，改善心肌的供血和供氧量，减轻心脏负荷的有效方法[4]。临床研究发现，血运重建会造成不同严重程度的心肌损伤，引发不良心血管事件，进而影响患者预后[5]。多项研究表明，血脂水平升高可使血管变硬，血管管腔变窄，导致血压升高，进而引起心脑血管系统疾病[6]。此外，张琳[7]指出，血脂水平异常升高是导致心室重构的重要原因。瑞舒伐他汀是临床上常用的长效降脂药物，研究显示，瑞舒伐他汀可显著改善患者的血管条件，但他汀类药物剂量每增加1倍，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平只会额外降低6%[8]，因此，临床上常将瑞舒伐他汀与其他降脂类药物联合使用。基于此，本研究探讨依洛尤单抗与瑞舒伐他汀联用对急性心肌梗死患者PCI后降脂疗效的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年9月—2021年9月邯郸市第一医院心内科行PCI的急性心肌梗死患者96例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各48例。观察组男27例，女21例，年龄36～79(55.19±5.43)岁；Killip分级：Ⅰ级6例，Ⅱ级28例，Ⅲ级14例；血管病变支数：单支29例，多支19例。对照组男23例，女25例，年龄38～79(54.06±5.07)岁；Killip分级：Ⅰ级7例，Ⅱ级30例，Ⅲ级11例；血管病变数量：单支31例，多支17例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(审批号：HDYY-LL-KY2019-K08)，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准：符合“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)”[9]中的诊断标准；年龄18～80岁；临床资料完整；LDL-C>1.4 mmol/L。排除标准：对本研究药物过敏者；严重感染患者；既往有PCI术治疗史者；凝血功能障碍或合并血液系统疾病者；合并恶性肿瘤者；严重心、肺、肾功能疾病者。

1.3 治疗方法 2组患者PCI术后均给予常规药物治疗，口服阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)，100 mg/次，每天1次；氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司]，75 mg/次，每天1次；酒石酸美托洛尔(阿斯利康制药有限公司)，12.5 mg/次，每天2次；单硝酸异山梨酯片(鲁南贝特制药有限公司)，10 mg/次，每天1次。对照组在常规治疗的基础上给予口服瑞舒伐他汀(北京京新药业股份有限公司)，10 mg/次，每晚1次。观察组在对照组的基础上给予依洛尤单抗(美国安进公司)皮下注射治疗，140 mg/次，每2周1次，2组患者均持续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)血脂水平检测：2组患者治疗前、治疗后3个月采用AU5800全自动生化分析仪[贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司]检测LDL-C、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、脂蛋白a(Lp-a)水平。(2)血管内皮功能检测：2组患者治疗前、治疗后3个月采用放射免疫法检测血清心肌内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血管性血友病因子(vWF)。(3)炎性因子指标检测：2组患者治疗前、治疗后3个月采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)。(4)心功能检查：2组患者治疗前、治疗后3个月检查左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)。(5)冠状动脉造影检查：2组患者治疗后3个月检测冠状动脉造影，并行冠状动脉狭窄程度分级(TIMI)、心肌灌注呈色分级(MBG)[10-11]。(6)主要心血管不良事件(MACE)统计：2组患者术后随访6个月，记录急性心肌梗死、复发心绞痛、心源性猝死、心力衰竭等不良事件。(7)不良反应观察：记录分析2组治疗期间不良反应，包括恶心呕吐、皮疹、呼吸不畅、肝酶升高等。

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后血脂水平比较 治疗前2组LDL-C、TC、TG、Lp-a比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，2组LDL-C、TC、TG、Lp-a较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义(P< 0.01)，见表1。

表1 对照组和观察组治疗前后血脂水平比较Tab.1 Comparison of blood lipid levels between control group and observation group before and after treatment

2.2 2组患者治疗前后血管内皮功能比较 治疗前2组血清ET-1、vWF、NO比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，2组血清ET-1、vWF较治疗前降低，NO较治疗前升高，且观察组改善程度优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 对照组和观察组治疗前后血管内皮功能比较Tab.2 Comparison of vascular endothelial function between control group and observation group before and after treatment

2.3 2组治疗前后血清炎性指标比较 治疗前，2组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，2组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 对照组和观察组治疗前后血清炎性指标比较Tab.3 Comparison of serum inflammatory indexes between control group and observation group before and after treatment

2.4 2组治疗前后心功能比较 治疗前，2组LVEF、LVESD、LVEDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，2组LVEF升高，LVESD、LVEDD降低，且观察组改善程度优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 对照组和观察组治疗前后心功能比较Tab.4 Comparison of cardiac function between control group and observation group before and after treatment

2.5 2组冠状动脉造影结果比较 治疗3个月后，2组TIMI 3级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组MBG 2～3级比例高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 对照组和观察组冠状动脉造影结果比较 [例(%)]Tab.5 Comparison of coronary angiography results between control group and observation group

2.6 2组MACE比较 Kaplan-Meier生存曲线显示，随访6个月期间，观察组的MACE发生率为4.17%(2/48)，显著低于对照组的16.67%(8/48)，差异具有统计学意义(χ2=3.891，P=0.049)，见表6、图1。

表6 对照组和观察组MACE比较 [例(%)]Tab.6 Comparison of MACE between control group and observation group

图1 对照组和观察组随访6个月累积MACE发生率Fig.1 The cumulative incidence of MACE in the control group and the observation group during the 6-month follow-up

2.7 2组不良反应比较 观察组治疗期间不良反应总发生率为14.58%，对照组为12.50%，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.089，P=0.765)，见表7。

表7 对照组和观察组不良反应比较 [例(%)]Tab.7 Comparison of adverse reactions between control group and observation group

3 讨 论

急性心肌梗死是由冠状动脉主要分支的突然阻塞或闭塞，导致心肌细胞缺血或梗塞引起的心肌坏死。PCI是目前急性心肌梗死首选的早期再灌注治疗策略，目的在于恢复梗死血管的血流，从而减轻心肌损伤[12]。临床研究发现，虽然许多患者开通了心外膜梗死相关血管，但是又因微血管阻塞、动脉斑块不稳定等原因不能达到有效的心肌灌注[13]。依洛尤单抗是一类新型降脂药物，其可通过与PCSK9结合，抑制循环中的PCSK9与LDL受体结合，从而使血液中的LDL受体数量增加，进而降低血清LDL-C水平[14]。最近一项研究表明，依洛尤单抗联合他汀类药物可有效降低急性冠状动脉综合征患者的LDL-C水平，降低MACE，改善预后[15]。

以往的研究表明，LDL-C、Lp-a水平异常升高是造成动脉粥样硬化的独立危险因素，且不良心血管事件的发生率随着LDL-C水平升高而升高[16]。本研究中，治疗3个月后观察组血清LDL-C、TC、TG、Lp-a低于对照组，提示依洛尤单抗可通过有效降低急性心肌梗死患者的血脂水平，提高治疗效果，与O’Donoghue等[17]的研究结果类似。Su等[18]研究指出，与单纯他汀类药物治疗相比，PCSK9抑制剂联合他汀类药物治疗的降脂效果更好，长期使用可有效减少MACE。

ET-1是一种氨基酸肽，主要由人体血管内皮细胞合成。研究发现，ET-1对维持基础血管张力与心血管系统稳态具有重要作用[19]。vWF是一种多聚体糖蛋白，其可通过同时与胶原纤维和血小板结合介导血栓形成。研究证实，vWF水平越高，血管内皮细胞损害程度越严重[20-22]。NO是由血管内皮细胞分泌的血管活性因子，具有调节血管内皮细胞成长和血管舒缩的作用。本研究中，治疗3个月后观察组血清ET-1、vWF低于对照组，NO高于对照组，提示依洛尤单抗可有效改善急性心肌梗死患者血管内皮功能。分析其原因，可能与PCSK9可促进氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的内皮凋亡过程有关。研究证实，PCSK9 siRNA可抑制促凋亡基因Bax表达和抗凋亡基因Bcl-2表达，抑制Caspase-9、Caspase-3的表达与活性进而参与内皮细胞的凋亡[23]。

大量研究表明，脂质代谢失调可引起机体炎性反应，从而介导心肌损伤，进而加重急性心肌梗死患者病情[24-26]。TNF-α、IL-6是机体重要的促炎因子，hs-CRP是急性期反应蛋白，三者可反映机体炎性反应水平。本研究中，观察组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP低于对照组，提示依洛尤单抗可有效降低患者炎性反应。分析可能是因为PCSK9可通过ox-LDL介导的TLRs活性增强，引起NF-κB等炎性细胞因子表达增加，导致内皮细胞、血管平滑肌细胞的促炎因子成熟和分泌，进而促进动脉血管硬化[27]。此外，ox-LDL还可促进细胞内胆固醇蓄积及泡沫细胞形成，进而加速动脉粥样硬化进程[28]。

LVEF可用于心脏射血功能的评估，LVESD、LVEDD是评估左心室收缩功能的重要指标。本研究中，治疗3个月后，观察组LVEF高于对照组，LVESD、LVEDD低于对照组；观察组MBG 2～3级比例高于对照组，提示依洛尤单抗可有效改善急性心肌梗死患者的心功能，促进心肌恢复血液供应。究其原因，可能是PCSK9抑制剂可能通过上述抗炎性反应和抗氧化机制，改善缺血/再灌注导致的心肌损伤，并减少心律失常风险，进一步改善心功能。以往的研究表明，他汀类药物联合依洛尤单抗不仅可降低LDL-C水平，还可使MACE发生率降低20%，本研究与Nicholls等[29]的结果类似。2组不良反应总发生率无显著差异，提示依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀治疗的安全性较好。

综上所述，依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀可有效降低血脂水平，改善血管内皮功能和心功能，抑制炎性反应，降低MACE发生率，且安全性较好。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

申晨：资料收集整理，实施研究过程，论文撰写，论文修改；王晓丽：设计研究方案，课题设计，论文审核；张晓玉、付茜茜：分析试验数据；赵秀峰：提出研究思路，设计研究方案，论文审核