125I粒子植入联合区域性动脉灌注化疗对中晚期胰腺癌的临床疗效

徐蓓蓓，鲁 东，吕维富，肖景坤，张行明，张正峰，周春泽，柴 杰

胰腺癌是致命的恶性肿瘤之一，因早期症状不明显，发现时超过80%患者已进展为中晚期，失去根治性手术切除的机会［1］。目前中晚期胰腺癌的主要治疗方式有放化疗、介入治疗及免疫靶向治疗等。但因确诊晚、转移早、周边重要脏器辐射耐受性低、化疗药物易耐药等原因导致胰腺癌预后较差，在我国5年生存率仅约为7.2 %［2-3］。如何延长中晚期胰腺癌患者生存期及改善其生存质量，国内外研究者进行了大量探索［4-6］。本研究通过与单纯区域性动脉灌注化疗（regional intraarterial infusion chemotherapy，RIAC）及全身静脉化疗对比，评估了125I粒子植入联合RIAC治疗中晚期胰腺癌的临床疗效，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2009年9月至2020年12月就诊于中国科学技术大学附属第一医院256例中晚期胰腺癌患者的临床资料。入选标准：①临床检查诊断或病理证实为胰腺癌；②无法行根治性手术切除；③KPS＞50分，ECOG评分0～3分；④预计生存期超过3个月；⑤病例资料完整。排除标准：①合并其他部位原发肿瘤；②全身状态差，无法耐受治疗的患者；③严重的凝血功能障碍；④严重心肺功能障碍；⑤晚期恶液质患者；⑥肿瘤直径＞7 cm；⑦伴有严重精神异常；⑧妊娠及哺乳期；⑨拒绝签署知情同意书。筛选后符合入组标准的患者256例，男163例，女93例，年龄为（61.5±11.1）岁，范围为34～90岁。按2017年AJCC第8版TNM分期［7-8］标准：Ⅲ期94例，Ⅳ期162例。按治疗方式分为3组：125I粒子植入联合RIAC治疗组（A组）、单纯RIAC治疗组（B组）和静脉化疗组（C组）。治疗前3组间性别、年龄、肿瘤分期、大小均衡性良好，其中肝功能评分存在差异，因为RIAC治疗和静脉化疗组要求患者肝功能基本正常。3组基线数据见表1。所有患者接受治疗前均取得书面知情同意。

表1 3组患者基线资料

1.2 治疗方法

对所有梗阻性黄疸患者先行经皮肝穿胆道引流术或内镜逆行性胰管造影及胆道支架引流先解除梗阻，再予以抗肿瘤治疗。

1.2.1125I粒子植入术 将患者术前CT或MRI增强图像，导入粒子治疗计划系统（treatment planning system，TPS），逐层勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）及周围重要脏器（如血管、脊髓等）。设定粒子活度和处方剂量（prescription dose，PD）110～160 Gy；设计最佳的进针路径和粒子排布方式，计算进针深度及粒子数量，保证D90＞PD，V100＞90%，V200＜50%。

粒子植入术前常规完善血常规、凝血功能检查。术前24 h禁食水，术中在CT引导下将18 G粒子植入针按术前计划的角度、方向、深度步进式插入病灶远侧缘，每间隔10 mm退针植入1颗粒子。植入术结束后获取即时CT图像检验粒子位置及剂量分布。术后禁食水48～72 h，持续静脉泵入醋酸奥曲肽抑制胰液分泌。A组患者在125I粒子植入术前或术后都进行了至少1次RIAC。

1.2.2 RIAC采用Seldinger技术穿刺右侧股动脉，将导管置入腹腔干及肠系膜上动脉内，造影观察肿瘤染色情况。将导管超选择插管置肿瘤异常供血分支，灌注吉西他滨（1 000 mg/m2）和奥沙利铂（100 mg/m2）等化疗药物。一般情况下，位于胰头处的肿瘤导管超选择胃十二指肠动脉及肠系膜上动脉分支进行灌注，位于胰腺体尾部的肿瘤选择脾动脉进行灌注。对伴有肝转移的患者应留一半化疗药物对肝固有动脉进行灌注化疗，若肝内转移瘤血管丰富，应进行肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）。术后所有患者均接受支持性治疗，包括止吐、保肝和抗炎治疗。根据患者随访疗效及体力评估确定灌注的次数，两次灌注间隔3～4周。

1.2.3 静脉化疗 于化疗第1、8天静脉滴注盐酸盐酸吉西他滨（1 000 mg/m2），第1～14天口服卡培他滨1 000 mg/（m2·d），或白蛋白结合型紫杉醇等药物单独化疗或联合化疗，每3～4周1次。

1.3 随访

治疗后1、2、6、12个月复查上腹部CT评估疗效，定期检查CA19-9、血常规、生物化学等指标，随访患者临床症状缓解情况、治疗后的并发症及生存时间。

1.4 疗效评价

1.4.1 疼痛缓解情况 治疗1个月后采取视觉模拟评分法（visual analog scale，VAS）对患者的疼痛进行评分。疼痛强度从无痛到难以忍受的予以0～10分评估。疼痛缓解指VAS评分至少减少3分。1.4.2肿瘤评价标准 治疗后2、6个月复查CT测量病灶大小。根据实体肿瘤客观疗效评价标准RECIST 1.1判断近期疗效，计算客观有效率（objective response rate，ORR）。

1.4.3 并发症 采用WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒性分级标准进行分级，观察患者治疗后的不良反应，观察指标包括血液系统、胃肠道反应及肝肾功能等。对胰腺癌粒子植入的患者观察是否有胰腺炎、出血、肠穿孔、腹腔感染、腹腔内脓肿、粒子迁移等不良反应。

1.4.4 生存分析

通过复查和电话随访统计患者的疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）、中位生存时间（median survival time，mST）和总生存（overall survival，OS）。

1.5 统计学分析

使用SPSS 16.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，3组间的比较采用单因素方差分析，同组内比较采用t检验。计数资料用例数（百分数）表示，比较采用χ2检验。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线，计算6个月、12个月累积生存率，Log-rank法比较统计学差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 介入治疗

所有介入治疗术中无严重并发症或死亡患者。A组90例患者行粒子治疗103次，植入粒子平均38粒。所有患者均按术前计划实施了粒子植入，处方剂量110～160 Gy，术后剂量验证D90大于处方剂量，V100＞90%。A、B两组患者接受RIAC治疗1～6次。

2.2 疼痛缓解情况

治疗后3组患者疼痛均得到不同程度缓解，疼痛 缓 解率分 别为A组81.11%（73/90）、B组50%（34/68）、C组19.39%（19/98），A组疼痛缓解率高于其他两组，差异有统计学意义（χ2=71.534，P＜0.01）。3组患者治疗前后疼痛评分见表2。

表2 3组患者治疗前后疼痛评分 （±s）

表2 3组患者治疗前后疼痛评分 （±s）

A组为125I粒子植入联合RIAC组；B组为RIAC组；C组为静脉化疗组

A组（n=90） B组（n=68） C组（n=98）治疗前 7.38±0.83 7.15±1.08 7.18±0.92治疗后1个月 3.61±1.13 4.62±1.13 6.10±1.16 t值 27.701 21.870 8.998 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01治疗时间

2.3 疗效评估

A、B、C组2个月ORR分别为48.89%（44/90）、33.82%（23/68）、19.39%（19/98），差异有统计学意义（χ2=18.305，P＜0.01）；DCR分别为80.00%（72/90）、75.00%（51/68）、64.29%（63/98），差异有统计学意义（χ2=6.087，P=0.048）。6个月ORR分 别 为48.65%（36/74）、30.61%（15/49）、16.98%（9/53），差异有统计学意义（χ2=14.149，P=0.001）；DCR分别为75.68%（56/74）、55.10%（27/49）、50.94%（27/53），差异有统计学意义（χ2=9.645，P=0.008）。2个月及6个月每组患者肿瘤缓解情况见表3、4。1例Ⅲ期胰腺癌患者患者术前、术后8周、17周增强CT表现见图1。

图1 Ⅲ期胰腺癌患者125I粒子植入术前、术中、术后增强CT表现

表3 3组患者治疗后2个月疗效评估 ［例（%）］

表4 3组患者治疗后6个月疗效评估 ［例（%）］

2.4 不良反应

3组患者大多伴有不同程度的消化道反应，如腹痛、恶心、呕吐，经对症处理后均得到缓解。所有患者未观察到Ⅲ度以上的血液、胃肠道、肝肾功能的毒副反应。接受粒子植入治疗的7例患者术后发现粒子迁移，未引起症状；3例出现急性胰腺炎，经对症治疗后好转；未观察到腹腔感染、种植转移、胰瘘等严重并发症。

2.5 中位无进展生存期、中位生存时间和总生存率

A、B、C组的mPFS分别为9.5个月、6.9个月、4.9个月，mST分别为13.0个月、10.1个月、7.2个月，与其他两组相比，A组mPFS和mST得到延长（χ2=27.638、37.891，均P＜0.01）。A、B、C组6个月的OS分别为86.7%（78/90）、75.0%（51/68）、59.2%（58/98）；1年OS分别 为56.7%（51/90）、29.4%（20/68）、17.3%（17/98）。3组6个月和12个月的生存率分别为73.0%（187/256）和34.4%（88/256），差异有统计学意义（P＜0.01）。3组PFS曲线及生存曲线见图2、3。

图2 3组患者PFS统计曲线

3 讨论

对不可切除的晚期胰腺癌，主要的治疗方案是联合放化疗。吉西他滨是治疗胰腺癌的一线化疗药物，作用于DNA合成期以抑制肿瘤细胞生长。但因胰腺肿瘤组织表面致密的纤维膜使化疗药物难以达到治疗的浓度，效果欠佳；且化疗后骨髓抑制等不良反应较严重，不能有效改善患者的生存质量。由于胰腺位置深在，常规外照射放疗时难以保证在肿瘤区域高剂量分布而使周边血管肠管等辐射敏感器官在剂量耐受范围内。所以传统放化疗对胰腺癌的效果一直不尽人意，晚期胰腺癌的中位生存期仅6～11个月［9］。

肿瘤化疗的疗效与药物的浓度和持续时间成正比［10］。Rezaee等［11］通过胰腺癌小鼠模型发现与常规全身注射相同浓度的吉西他滨相比，直接在胰腺动脉内靶向注射吉西他滨具有更好的治疗效果。动脉灌注化疗可显著提高胰腺肿瘤局部的药物浓度，延长药物与肿瘤细胞的作用时间，从而更有效的杀伤肿瘤细胞，并减轻化疗的不良反应。化疗药物还可经门静脉进行第二次灌注，抑制肿瘤的肝转移［12］。Ikeda等［13］研究也发现动脉灌注化疗可降低肝转移的发生率和延长生存期。

粒子植入行组织间内照射以其中心剂量高，外周剂量低的优势在胰腺癌的放射治疗中得到发展。125I粒子的组织穿透半径为1.7 cm，在肿瘤组织局部持续发出的低剂量γ射线，周边剂量骤降保护了正常组织器官。胰腺癌细胞具有高度的嗜神经性，其侵袭性生长和神经侵犯导致晚期胰腺癌患者常伴有严重的疼痛。持续性低剂量照射的125I粒子可导致神经侵袭的Panc-1细胞周期阻滞在G2/M期并诱导细胞凋亡［14］。125I粒子损伤肿瘤细胞致肿瘤液化坏死，肿瘤张力减小，减轻对神经的压迫，均可有效地缓解胰腺癌患者的疼痛，延长患者生存时间［15］。对125I粒子植入的远期疗效评价仍需要进一步的大规模对照研究［2］。

图3 3组患者Kaplan-Meier生存曲线

本研究联合125I粒子植入与RIAC两种治疗手段，评估了其在晚期胰腺癌中的疗效。125I粒子持续性照射使癌组织的乏氧细胞再氧合变化，最大限度杀灭了肿瘤细胞，还能阻滞腹腔神经丛的痛觉传导，产生良好的止痛效果。RIAC通过肿瘤供血动脉直接为肿瘤组织输注更高的药物浓度提高了其抗肿瘤反应，对肝转移患者同时行TACE治疗可控制肝转移灶的进展。本研究结果显示，应用125I粒子植入联合RIAC的患者mPFS为9.5个月，mST为13.0个月，比单纯RIAC和静脉化疗患者的生存时间更长，在缓解疼痛和客观有效率上也更有优势。在安全性上，RIAC不用经过全身血液循环代谢，降低了胃肠道不良反应的发生率。在CT引导下行125I粒子植入，通过严格的术前准备和详细的术前计划可预防相关并发症的发生，提供更精准的剂量杀灭肿瘤细胞，这为晚期胰腺癌的治疗提供了一种新的更安全有效方案。

综上所述，125I粒子植入联合RIAC的局部放化疗模式较大程度地放大了传统放化疗的治疗效果，同时减轻对正常组织器官不良反应，提高了患者的生存质量，延长了患者的生存期。