血小板减少症患者经颈静脉肝内门体分流术安全性和预后分析

白耀威，刘家成，熊 斌，杨崇图，王迎亮，周 晨，黄松江，李铜强，陈 杨

肝硬化门静脉高压患者脾脏淤血肿大，脾内血小板池显著扩大，导致循环系统血小板减少，肝硬化引起肝脏生成促血小板生成素减少，也导致血小板生成不足［1-2］；一旦发生消化道出血，将难以止血，严重威胁患者生命安全。美国肝病研究协会（AASLD）和美国胃肠病协会（AGA）均在指南中指出，对于肝脏合成功能障碍引起凝血异常患者，在低风险治疗性穿刺、胸腔穿刺和常规行内镜静脉曲张结扎前，不应常规纠正血小板减少和凝血障碍［3-4］。经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是降低门静脉高压的有效手段［5］，但临床上对肝硬化门静脉高压伴血小板减少症患者接受TIPS术穿刺的安全性尚存担忧，对重度血小板减少患者是否先行升血小板治疗再行手术存疑。此外，血小板作为机体凝血系统重要成分，影响着患者远期预后，尤其是支架血栓形成导致的支架功能障碍［6］，血小板减少症对TIPS术预后的影响鲜有报道。本文回顾性分析单中心6年间行TIPS术患者临床资料，探讨TIPS术治疗肝硬化门静脉高压伴血小板减少症患者的安全性和预后。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2015年11月至2021年5月在武汉协和医院接受TIPS术治疗的门静脉高压患者229例，根据术前患者血小板计数（PLT）分为重度血小板减少组（PLT＜40×109/L，n=44）和轻度血小板减少组（PLT 40～100×109/L，n=185）。纳入标准：①临床明确诊断为肝硬化门静脉高压；②接受TIPS术治疗；③签署手术知情同意书。排除标准：①术前有脾切除或脾栓塞病史；②有血液系统疾病；③Yerdel评分≥3分；④临床资料不完整。

1.2 手术方式

所有患者TIPS手术由经验丰富的同一组医师实施。采用RUPS-100穿刺装置（美国Cook公司）穿刺右颈内静脉，经腔静脉插管至肝静脉，透视下穿刺门静脉，建立肝静脉-门静脉直接通道，然后通过球囊（6～8 mm）扩张和支架植入建立起肝静脉-门静脉分流道。所有患者均先植入E-Luminexx裸支架（美国Bard公司），再植入Fluenc/Viabahn覆膜支架（美国Bard公司/Gore公司），以保持支架长期通畅［7］。分流道建立前后分别检测门静脉压力梯度（PPG）。

1.3 观察指标

分析比较两组患者性别、年龄、肝硬化病因、Child-Pugh评分和终末期肝病模型（MELD）评分、基础疾病史、TIPS指征、内镜治疗史、门静脉内径、脾静脉内径、脾长径、是否存在脾胃肾分流、门静脉血栓、是否栓塞食管胃底曲张静脉、术前术后PPG，以及总胆红素（TBil）、白蛋白（ALB）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酐（Crea）、尿素氮（BUN）、钠离子（Na+）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、PLT、血红蛋白（Hb）等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0和R 4.0.3软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料组间比较用t检验，不符合正态分布的组间比较用Mann-Whitney U检验，以均数±标准差表示；计数资料组间比较用χ2检验或Fisher精确检验，以例数和百分率表示。将支架功能障碍作为预后主要终点，死亡、显性肝性脑病、再出血或再发腹水作为次要终点，通过Kaplan-Meier曲线进行生存时间评估。双侧α值小于0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者基线资料见表1。两组间年龄、脾静脉内径、脾长径、脾胃肾分流、PT、INR、PLT比较，差异均有统计学意义。重度血小板减少组患者平均年龄显著低于轻度血小板减少组（P=0.007）；脾静脉内径、脾长径显著大于轻度血小板减少组（P＜0.01、P=0.002），PT、INR显著高于轻度血小板减少组（P=0.031、P=0.042），PLT显著低于轻度血小板减少组（P＜0.01）。

表1 两组患者基线资料比较

所有患者均成功实施TIPS术，技术成功率为100%。TIPS术后，重度血小板减少组、轻度血小板减少组平均PPG分别由（26.9±5.0）mmHg、（27.2±5.9）mmHg显著降低至（12.2±3.5）mmHg、（11.8±4.2）mmHg，两组间PPG下降率差异无统计学意义［（54.0±12.5）%比（56.7±11.6）%，P=0.271］。均未出现腹腔出血、胆道出血、胆汁性腹膜炎、死亡等严重并发症。重度血小板减少组、轻度血小板减少组术前平均PLT分别为（30.5±7.7）×109/L、（65.1±16.9）×109/L，中位PLT分别为33×109/L、63×109/L。重度血小板减少组有5例术前PLT不高于20×109/L的血小板极低患者，分别为10、11、14、18、20×109/L。PLT分布情况见图1。

图1 两组患者术前PLT散点图

两组患者术后肝肾功能指标变化趋势基本相同，TBil在术后3 d和术后1个月持续升高；ALB、BUN、Crea在术后3 d先降低，术后1个月升高到术前水平；ALT、AST在术后3 d升高，术后1个月降低到术前水平，见图2。

图2 肝肾功能折线图

中位随访20个月，Kaplan-Meier曲线分析显示，两组患者预后主要和次要终点无明显差异。19例（8.3%）患者发生支架功能障碍，其中重度血小板减少组3例（6.8%），轻度组16例（8.6%）；仅重度血小板减少组1例植入新的支架，余18例行球囊扩张支架成形术。重度血小板减少组、轻度血小板减少组1年支架通畅率分别为97.6%、93.1%，2年支架通畅率分别为94.1%、88.6%，两组间差异无统计学意义（HR=0.80，95%CI=0.25～2.52，Log-rank P=0.723）。

随访期间，38例（16.6%）死亡，其中重度血小板减少组6例（13.6%），轻度血小板减少组32例（17.3%）；重度血小板减少组、轻度血小板减少组1年生存率分别为87.1%、88.2%，2年生存率分别为83.8%、81.5%，差异无统计学意义（HR=0.84，95%CI=0.37～1.90，Log-rank P=0.685）。28例（12.2%）发生再出血或再发腹水，其中重度血小板减少组7例（15.9%，有1例术后1个月再发腹水，术后3个月再出血），轻度血小板减少组21例（11.4%，18例再出血，3例再发腹水，有1例术后22个月再出血，术后32个月再发腹水）；重度血小板减少组、轻度血小板减少组1年无再出血、无再发腹水比例分别为80.9%、90.0%，2年比例分别为80.9%、87.1%，差异无统计学意义（HR=1.49，95%CI=0.57～3.89，Log-rank P=0.357）。51例（22.3%）发生显性肝性脑病，其中重度血小板减少组9例（20.5%），轻度血小板减少组42例（22.7%）；重度血小板减少组、轻度血小板减少组1年无显性肝性脑病发生比例分别为77.9%、76.7%，2年比例分别为77.9%、74.9%，两者差异无统计学意义（HR=0.89，95%CI=0.45～1.79，Log-rank P=0.753）。见图3。

图3 两组患者预后主要和次要终点Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

肝硬化患者常伴有血小板减少症，目前相关报道多是研究TIPS术是否可改善患者血小板减少症，部分报道称TIPS术可使患者血小板升高［8-9］，但对于血小板减少症，甚至重度血小板减少患者行TIPS术治疗门静脉高压症的安全性鲜有报道。临床上，患者PLT是否＞40×109/L在升血小板药物用量上有较大差异［10-11］。本研究中以此为界将血小板减少症患者分为两组，均成功实施了TIPS手术，未发生手术并发症，无术中腹腔出血、胆汁性腹膜炎、死亡等发生。本研究中，重度血小板减少组有5例术前PLT不高于20×109/L，为避免自发性出血的风险［12］，TIPS术前予以输注血小板，手术过程顺利，未发生腹腔出血、胆道出血等并发症。血小板数量不足时，血小板质量也是影响血小板功能的重要因素［13］，高质量血小板有助于在一定程度上弥补血小板数量不足。不排除患者血小板极度降低是由免疫、肝病、肿瘤等因素引起的一过性降低［14］，术后血小板可能会有一定程度回升。经验丰富的术者可通过减少肝静脉穿刺次数、缩短手术时长降低对患者机体损伤，最大程度减少并发症发生。此外，两组患者PT未显著延长，凝血功能并非重度异常。这些均是未发生手术并发症的原因。因此认为，PT延长时间不超过5 s患者接受TIPS术相对是安全的；推荐由经验丰富的术者对凝血功能正常或轻度异常（PT延长不超过5 s）的血小板减少症患者（PLT＞20×109/L）行TIPS术，手术安全性较高。

通过分析肝肾功能折线图发现，两组患者肝肾功能指标变化趋势相同，ALB术后3 d降低、ALT和AST术后3 d升高，反映了手术对肝脏的损伤，这些指标均在术后1个月恢复到术前水平；BUN和Crea在术后3 d轻微下降，与Busk等［15］的研究结果一致，反映了患者术后肾功能并无下降。由此可见，血小板减少症患者接受TIPS术安全性较高。

Kaplan-Meier曲线分析发现，两组患者生存时间无明显差异，说明术前PLT高低并不影响患者预后，重度血小板降低并不会使预后变差。一项纳入495例患者的研究报道1年支架通畅率为93%［16］，本研究重度血小板减少组、轻度血小板减少组1年支架通畅率分别为97.6%和93.1%。有研究指出应用抗血小板衍生生长因子活性和抑制血小板聚集药物，可降低TIPS术后支架功能障碍发生率［7］。本研究中患者PLT不足极大程度上减少了支架内血栓形成，使得支架保持长期通畅。两组患者生存率及无再出血/再发腹水均较高，证实TIPS术后患者有良好获益。重度血小板减少组、轻度血小板减少组TIPS术后1年显性肝性脑病发生率分别为22.1%、23.3%。肝性脑病发生虽然降低了患者生活质量，但两组患者均未因肝性脑病发生严重不良事件。肝性脑病可通过合理饮食、服用乳果糖等预防［17］，也可通过治疗迅速缓解。

本研究尚存局限性，一是未采集到患者凝血因子数据，未行血栓弹力图检查，无法评估血小板质量，无法更加准确地评估凝血状态；二是尽管研究开始前筛除了Yerdel评分≥3患者，但还可能有凝血系统亢进患者被纳入；三是未考虑到TIPS术后行部分脾栓塞术也会对支架功能障碍造成影响的因素［18］。