艾司氯胺酮药物研究进展

李芷宜，杨秀娟

（1.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154000；2.佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154000）

1 艾司氯胺酮概述

右旋氯胺酮（常用名称艾司氯胺酮），作为氯胺酮的一种同分异构体，比氯胺酮更具备强大的镇静和镇痛功能。艾司氯胺酮药物具有呼吸抑制作用小、半衰期消除短和患者苏醒快的临床特点，相关研究表明，患者应用艾司氯胺酮后，对精神方面产生的不良影响的概率比应用氯胺酮时小很多。另外，临床研究提示，艾司氯胺酮对神经具有保护作用。滥用阿片类药物以减少围术期疼痛而产生的副作用，使得少用阿片类药物或多模式镇痛得到广大药物研究人员的重视。该药物是目前已知临床上唯一一种具有良好镇静、镇痛作用的静脉麻醉药[1-2]。右旋氯胺酮，分子式是C13H16ClNO，是一种有机化合物，是氯胺酮的同分异构体，结构式见图1。

图1 艾司氯胺酮结构

2 艾司氯胺酮的功效

2.1 抗抑郁药及情绪调节

2019 年12 月，作为有着明确抗抑郁作用的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂盐酸艾司氯胺酮，其新型喷鼻剂获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，于美国上市；并获得欧盟委员会（EC）批准，可与5-羟色胺或去甲肾上腺素再摄取抑制剂联合，用于治疗成人难治性重度抑郁症[2]，并有效缓解晚期癌症患者的抑郁状态及疼痛[3]。

2.2 麻醉、镇痛和镇静功效

艾司氯胺酮麻醉的原理是：通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA 受体），来阻隔兴奋性神经传导，从而起到全身麻醉的作用。与消旋氯胺酮相比，艾司氯胺酮的亲和力更强，效用和价值更高，不良反应发生的几率更低。以往氯胺酮作为全麻药最大的优点是镇静、镇痛的同时能够保留保护性气道反射，如今上市的右旋氯胺酮是其旋光异构体，相较于传统消旋氯胺酮，该特点更突出，呼吸抑制更小，呼吸道分泌物更少[2]。

2.2.1 全身麻醉

研究表示，高龄患者手术使用麻醉剂的时候，如果将2，6-二异丙基苯酚（丙泊酚）与艾司氯胺酮联合使用，手术将更安全可靠，这不仅降低了手术的应激反应和炎症反应，使得血流动力学更加稳定，而且术后认知功能恢复更快。

2.2.2 椎管内麻醉

2013 年的一项研究[4]对一百多名手术患者在手术期间实行不间断的硬膜外镇痛，分别选用艾司氯胺酮和罗哌卡因进行对比研究，实验结果显示，硬膜外不间断输入少量的艾司氯胺酮所达到的镇痛效果比罗哌卡因更显著，并且艾司氯胺酮对患者手术后的康复效果更佳。

2.2.3 内镜无痛诊疗

艾司氯胺酮具有呼吸抑制作用小、阻隔兴奋性神经传输以及麻醉后的清除率大、恢复时间短、不良反应少等优点，因此，该药物已被逐渐应用在一些无痛诊疗当中，譬如内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）、无痛胃肠镜检查。ERCP 具有刺激性较大的副作用，研究[5]表明，在ERCP 诊疗中，小剂量联合使用艾司氯胺酮可减少诊疗中丙泊酚药物的使用量，患者的恢复时间不受影响，且不产生其他不良反应。总而言之，艾司氯胺酮用于内镜无痛诊疗的麻醉效果好，且不产生其他副作用，该药物具有安全、可靠和更广的应用前景。

2.2.4 手术后镇痛

外科手术快速恢复的理念之一是用多模式镇痛的方法以减少围术期疼痛，并且为避免手术后的不良反应，应尽可能减少大量使用阿片类药物[1]。因此，艾司氯胺酮成为了围术期镇痛的新选择，为患者提供镇痛、遗忘和解离等作用。艾司氯胺酮能减少围术期间患者的疼痛和恶心呕吐等不良反应，同时能减少围术期对阿片类药物的使用量。

2.3 预防术后认知功能障碍

已有动物及临床试验证实，艾司氯胺酮能使动物的炎症反应得到降低，使动物的神经元树突棘的可塑性得到改善，从而使动物的情绪得到稳定，以及手术后的认知功能障碍得到较好的控制效果；同时，艾司氯胺酮还能够改善实验狗术后的C 反应蛋白水平。另有研究发现，艾司氯胺酮能使创伤性脑损伤小鼠的脑功能得到改善，其机制可能与促进小胶质细胞的增生有关[6]。

2.4 联合使用，减少阿片类药物副作用

艾司氯胺酮能显著降低患者围术期对阿片类药物的使用总量，既逆转了阿片类药物所带来的呼吸抑制，同时又减轻了患者的疼痛。临床实践证实，在手术中或手术后，静滴艾司氯胺酮，可使吗啡用量得到显著减少，这使得患者恶心呕吐等不良反应的发生率也得到了显著降低[2]。

2.5 器官保护

心肌缺血再灌注损伤（MIRI)，是指在短期缺血恢复后，心肌组织的损伤程度比心肌组织再灌注前更严重。通常情况下，心肌细胞的缝隙连接蛋白43（Cx43）处在磷酸化状态，一旦发生MIRI，Cx43 蛋白磷酸化状态被破坏，致使心肌细胞缝隙连接处的结构和功能发生改变，心肌细胞间传递和偶联发生障碍，加重心肌缺血损伤[7]。实验表明，慢性激活NMDA 受体通过下调Cx43、增加凋亡，使得大鼠心梗面积扩大，心律失常发生率增大；但通过艾司氯胺酮药物抑制NMDA受体，可阻止大鼠发生室性心律失常，并减小大鼠心梗面积[8]。

3 艾司氯胺酮的作用机制

3.1 抗抑郁

艾司氯胺酮通过选择性结合GluN2B 突触前的NMDA 受体、抑制NMDA 受体依赖的侧扣带神经元的突发放电、抑制位于γ 氨基丁酸能中间神经元的NMDA 受体、抑制突触、激活AMPA 受体等机制发挥抗抑郁作用。另外，艾司氯胺酮能够通过阻断NMDA受体和激活AMPA 受体的作用，促进脑源性神经营养因子（BDNF）、真核延伸因子2（eEF2）等的释放，从而激活下游营养信号级联反应的发生，使大脑皮质区域形成突触和树突结构，这也是艾司氯胺酮发挥抗抑郁作用的机制之一[9]。

3.2 镇痛镇静

谷氨酸能激活NMDA 受体，艾司氯胺酮可通过非竞争性抑制作用于NMDA 受体，抑制该受体激活，神经元的兴奋性因此得到减弱，镇静和镇痛的作用得到发挥。虽然艾司氯胺酮的镇痛作用主要来源于其对NMDA 受体的拮抗，但与5-羟色胺受体、胆碱能受体、肾上腺素能受体、阿片类药物以及多巴胺受体的相互作用对镇痛效果的产生也具有一定帮助。艾司氯胺酮与阿片μ 受体的亲和力和NMDA 受体的亲和力都是氯胺酮的2 倍，因此，在临床中，艾司氯胺酮的镇痛效果是氯胺酮的2 倍，即一半的艾司氯胺酮剂量就能够达到和氯胺酮一样的镇痛效果，患者的不良反应也因此相应降低[1]。

3.3 预防POCD

研究发现，小胶质细胞可能参与了氯胺酮对神经认知功能的改善作用。Laszlo 等通过行为学测试（30mg/kg.d 皮下注射）发现氯胺酮虽可抑制星形状胶质细胞的激活，更关键的是其对小胶质细胞有影响，进而对脑受损小鼠的脑功能具有改善功能。艾司氯胺酮作为氯胺酮的异构体，其结构主要是氯胺酮S（+）的对映体，因此，两者对受体的亲和力、在神经认知功能方面的作用原理、药物所产生的功效以及患者的不良反应可能均存在差异。Laszlo 等接下来的试验证明，脂多糖（LPS）和手术两者都能同步激活海马区TLR4/NF-κB 信号通路，当试验加入艾司氯胺酮后，Toll 样受体4（TLR4）、激活核因子κB（NF-κB）和小胶质细胞标志物（Iba-1）都明显下降，证明艾司氯胺酮抑制了TLR4/NF-κB 炎症信号通路，对手术后的认知功能起到保护功能。在Laszlo 另一部分的试验中，用LPS 培养BV2 细胞后，经检测BV2 细胞中的TLR4 和p-NF-κBp65 免疫荧光均有增强，阳性细胞数量增加；但组合使用TLR4 拮抗剂TAK-242 和艾司氯胺酮能使p-NF-κBp65 和TLR4 的免疫荧光变弱。说明了艾司氯胺酮和TAK-242 的功能一样，均能通过TLR4/NF-κB 信号通路减少炎症反应的发生，从而抑制小胶质细胞激活[6]。

3.4 预防痛觉敏化

阿片类药物虽然有着很强的镇痛效果，但其以突触后机制为主，激活NMDA 受体和AMPA 受体，诱导伤害性通路中突触传递的长时程增强（LTP），引起痛觉过敏。艾司氯胺酮作为NMDA 受体拮抗剂，通过非竞争性抑制，这可阻断中枢和外周神经系统中的NMDA 受体，减轻过敏性痛觉和中枢致敏，使患者在术后对阿片类药物的耐受性下降。大多数患者在术前没有使用阿片类药物，术中使用亚剂量的艾司氯胺酮可以降低术中及术后对阿片类药物的使用量，改善术后疼痛，减小痛觉敏化发生率[1]。

3.5 心肌保护

定位于线粒体膜上的线粒体ATP 敏感性钾离子通道（mito-KATP）被视为一种器官缺血保护的效应器，与其相关药物在抗心肌缺血再灌注损伤中发挥着重要作用，既是多种作用保护的终末效应机制之一，又是信号转导的成分之一[10]，心肌缺血后，mito-KATP 通道开放，致K+内流，膜电位发生去极化反应，线粒体的体积和能量代谢得到维持，细胞凋亡被抑制，心肌缺血再灌注损伤得以缓解，起到了心脏保护的作用[11]。另有研究表明，mito-KATP 通道开放剂尼可地尔可以上调p-Cx43 的表达，这表明mito-KATP 通道位于Cx43 蛋白的上游，且其开放后能够促进Cx43 蛋白磷酸化[12]。

综上所述，艾司氯胺酮对于心肌缺血再灌注损伤有保护作用，能够通过上调Cx43 蛋白表达，同时通过激活mito-KATP 通道途径介导Cx43 蛋白磷酸化水平升高，共同作用从而达到减轻MIRI 损伤的目的，对心肌具有保护作用。

4 艾司氯胺酮的研究进展

艾司氯胺酮在儿童、孕妇和老年人手术中的麻醉使用越来越普及。临床实践发现，剖宫产患者术前5 min 静脉注射低剂量的艾司氯胺酮可以加速感觉和运动阻滞过程，增强椎管内阻滞的节段性扩散，有效减轻产妇术后头痛[13]，但并未延长椎管内镇痛时间。此外，在动物实验中发现，哺乳动物在妊娠期和哺乳期使用艾司氯胺酮，会使它们的神经元发育受到损伤，这可能导致幼崽的神经细胞凋亡并存在长期的认知缺陷[14]。所以，考虑到可能对幼儿正常发育存在影响，产妇使用艾司氯胺酮应保持谨慎态度。

研究表明，在儿童手术中，诱导前静注艾司氯胺酮预处理，能有效减轻术后首日的疼痛程度，减少儿童患者炎症因子水平，且无明显不良反应[15-16]。对于手术不配合的患儿要进行无创检查时，临床上将丙泊酚复合小剂量的艾司氯胺酮使用，可明显降低丙泊酚的使用量，对患儿呼吸和循环的不良影响也大大减少。

综上所述，艾司氯胺酮不仅临床效果好，副作用低，还比较安全可靠。应用于抗抑郁症、手术临床麻醉、术中镇静镇痛等，在临床工作中有着非常好的应用前景。虽然现阶段我国对于艾司氯胺酮的使用还缺乏临床经验，但笔者相信，伴随科学研究和临床工作的不断探索，艾司氯胺酮在我国未来的医学事业中将发挥更大的作用[2]。

5 结语

由此可见，已获得美国食品和药物管理局批准的新型药物制剂盐酸艾司氯胺酮，不仅在精神药物不良反应方面进行了全面更新，而且消除了在某些临床环境下使用氯胺酮的相关不确定性，是一种有前途的药物，未来将迎来更大的应用前景。尽管其在临床麻醉领域具有诸多优势，但由于作为一种新药上市，国内外对于艾司氯胺酮的动物实验及临床应用研究并不多，这无疑为下一步继续开展更多前瞻性、多中心、大样本的随机对照实验研究乃至我国医药卫生事业的进步提供了更为广阔的方向。