2-烯基苯并噻唑衍生物的合成与表征综合实验

李清寒，周 林，杨晓练

（1.西南民族大学化学与环境学院，四川 成都 610041；2.重庆市秀山土家族苗族自治县第一中学校，重庆 274399）

引言

综合化学实验课程是西南民族大学化学类本科生高年级（大学第六学期）必修的实验课程之一。通过2-烯基苯并[d]噻唑衍生物的合成与表征综合实验教学设计，可以使化学类专业学生更深入的理解、掌握有机合成的实验原理和方法，学习有机合成实验中的正确操作规程，正确使用实验过程中涉及的多种仪器，熟练掌握有机合成中无水、无氧操作技术和有机化合物合成、分析及表征的方法，并让化学类专业学生更能完整、系统地熟悉有机合成的主要步骤及化合物制备过程中的注意事项等[1-3]。

2-取代苯并[d]噻唑是一类含氮的重要杂环化合物，存在于许多的天然产物以及药物分子中。该类化合物具有抗肿瘤[4]、抗菌[5]、抗糖尿病[6]、消炎[7]等多种生物活性以及药理活性。同时也是制备有机荧光材料和多种药物的重要中间体。因此，2-取代苯并[d]噻唑类化合物的制备和应用研究得到了广大化学工作者的青睐。目前发展了许多2-取代苯并[d]噻唑类化合物的有效合成方法[8]。在这些制备方法中，仍存在一些不足，如Pd、Ru 等贵金属为催化剂，反应温度高、反应时间长等，因此，仍有许多值得改进和优化的地方。

基于相关科研成果，本文设计了适合本科实验教学的综合实验：通过2-巯基苯并[d]噻唑的甲基化反应、炔烃的铝氢化反应、Niegish 偶联反应制备新型的2-烯基苯并[d]噻唑衍生物，并运用NMR 技术、紫外光谱和质谱对其结构进行表征，对核磁共振谱峰位进行归属。在此综合实验过程中，使学生认识到有机合成过程中需要注意的安全事项，熟悉无水、无氧操作，通过综合运用有机化学、分析化学和仪器分析等相关知识，有利于培养学生的综合实验技能，提升学生分析问题、解决问题的能力，深化学生对所学理论知识的理解和运用[9-11]。

1 实验部分

1.1 实验目的与意义

1）通过阅读实验教材和查阅相关的实验文献，使学生了解实验中的合成路线，熟悉实验中所用药品及试剂的特性，熟悉化合物合成方法、分离纯化技术与分析表征手段;

2）使学生掌握亲核取代反应、炔烃的铝氢化反应和Niegish 偶联反应的原理、应用及注意事项;培养学生熟练使用双排管进行无水、无氧操作的能力;

3）培养学生熟练使用核磁共振波谱、紫外光谱及质谱分析化合物结构和解析谱图的能力。

1.2 实验原理（见图1）

图1 2-（1-戊烯基）-6-氟苯并噻唑的合成路线

1）亲核取代反应：室温条件下，以三乙胺为碱，2-巯基-6-氟苯并[d]噻唑与碘甲烷进行亲核取代反应得到2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑。

2）加成反应（炔烃铝氢化反应）：1-戊炔与二异丁基氢化铝在60 ℃进行叁键的加成反应，得到二异丁基-（1-戊烯基）铝试剂。

3）Neigish 偶联反应：在NiCl2（dppf）和联吡啶催化作用下二异丁基-（1-戊烯基）铝试剂与2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑进行交叉偶联反应合成2-（1-戊烯基）-6-氟苯并[d]噻唑化合物。

4）应用核磁共振仪、紫外光谱及质谱对所合成的2-（1-戊烯基）-6-氟苯并[d]噻唑化合物进行结构分析和表征。

1.3 实验材料与仪器设备

1.3.1 实验试剂与材料

2-溴-4-氟苯胺；乙基黄原酸钾；三氟化铁；2，2′-双（二苯基磷）联苯；二异丁基氢化铝；NiCl2（dppf）；联吡啶；碳酸钾；无水硫酸钠；四氢呋喃；石油醚；乙酸乙酯；碘甲烷；三乙胺；二氯甲烷；盐酸；去离子水；薄层色谱硅胶板（TLC Silica gel 60 F254）；柱层析硅胶[300 目～400 目（38 μm～48 μm）]。

1.3.2 仪器设备

磁力加热搅拌器；鼓风干燥箱；真空烘箱；双排管；DRX-400 型号核磁共振仪，德国Bruker 公司；TU-1950 双光束紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司；UPLC of Thermo Q Exactive Focus高分辨率质谱仪；FB224 分析天平，上海舜宇恒平科学仪器有限公司；2000B 旋转蒸发仪，上海亚荣。

1.3.3 无水溶剂的制备

无水四氢呋喃：在氮气保护下，向四氢呋喃中加入金属钠，指示剂二苯甲酮。加热回流至溶液呈蓝色，收集储存于分子筛中备用。

无水N，N-二甲基甲酰胺：在有氮气保护的回流装置中，加入无水硫酸镁，减压蒸馏，收集储存于分子筛中备用。

2 实验内容

2.1 样品合成

本文通过环化反应、亲核取代反应、炔烃的铝氢化反应、Niegish 偶联反应合成新型的2-（1-戊烯基）-6-氟苯并[d]噻唑衍生物，具体合成路线如图1 所示。合成过程如下：

2.1.1 环化反应——2-巯基-6-氟苯并[d]噻唑的合成[9]

在干燥的备有磁力搅拌子的双口圆底烧瓶中，加入乙基黄原酸钾4.81 g（30 mmol），三氟化铁0.12 g[10%（摩尔分数），1 mmol]、2，2′-双（二苯基磷）联苯0.31 g[5%（摩尔分数），0.5 mmol]，用橡胶塞封口。置换氮气3 次，加入1.18 mL（10 mmol）2-溴-4-氟苯胺，30 mL N，N-二甲基甲酰胺。然后在110 ℃反应3 h～5 h，T LC 跟踪反应。反应毕，冷却至室温，加入3 mol/L 盐酸20 mL，室温搅拌30 min。然后加入乙酸乙酯萃取3 次，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥15 min，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经硅胶柱纯化[洗脱剂为：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=3∶1]，得目标产物1.2 g，收率65%。

2.1.2 炔烃的铝氢化反应——二异丁基（1-戊烯基）铝试剂的制备[10][见式（1）]

在氩气保护下，将装有磁力搅拌子的Schlenk 反应管置于冰水中，加入正戊炔0.99 mL（10 mmol），再缓慢加入二异丁基氢化铝10 mL（1.0 mol/Lin Hexane，10 mmol）。然后于60℃反应5 h，得0.9 mol/L的烯基铝试剂溶液，放置备用。

2.1.3 亲核取代反应——2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑的合成[11][见式（2）]

在装有磁力搅拌子的50 mL 圆底烧瓶中，依次加入1.12 g（6.0 mmol）2-巯基-6-氟-苯并[d]噻唑，0.44 mL（7.2 mmol）碘甲烷，2.72 mL（18.6 mmol）三乙胺，20 mL 二氯甲烷。加毕，将混合液于室温搅拌4 h，然后向反应液中加入30mL 水，15 mL 二氯甲烷，萃取分液，收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥15 min。过滤，将滤液减压浓缩，粗产品经柱层析分离提纯[洗脱剂为：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=20∶1]，得到1.12g 淡黄色固体，收率94%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ:7.80（q，J=10 Hz，1H），7.44（dd，J=8.0 Hz，1H），7.16～7.11（m，1H），2.78（s，3H）.ppm.13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ∶167.58，159.87（d，J=243 Hz），150.13，136.23（d，J=11 Hz），112.23（d，J=9.0 Hz），114.48（d，J=24 Hz），107.59（d，J=27 Hz），16.09 ppm。

2.1.4 Neigish 偶联反应——二异丁基（1-戊烯基）铝试剂与2-甲硫基-6-氟-苯并[d]噻唑的偶联反应制备2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑[见式（3）]

在干燥的装有磁力搅拌子的Schlenk 反应管中，加入0.80 g（4.0 mmol）2-甲硫基-6-氟-苯并[d]噻唑、0.11 g [4%（摩尔分数），0.16 mmol]NiCl2（dppf）、0.024 g [4%（摩尔分数），0.16 mmol]联吡啶、0.55 g（4.0 mmol）K2CO3。将反应管置换3 次氩气后，冰浴下加入4 mL 无水四氢呋喃，再缓慢加入8.8 mL（8 mmol）二异丁基（1-戊烯基）铝试剂。加毕，于80 ℃反应5 h，然后向反应液中加入饱和氯化铵溶液，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥15 min，过滤，将滤液减压浓缩，粗产品经柱层析分离提纯[m（洗脱剂）∶m（石油醚）∶m（乙酸乙酯）=20∶1∶1]，得到淡黄色油状液体0.48 g，收率54%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ∶7.89-7.86（m，1H），7.49（d，J=5.6 Hz，1H），7.16（t，J=7.7 Hz，1H），6.71-6.69（m，2H），2.32-2.27（m，2H），1.59-1.54（m，2H），0.99（t，J=7.4 Hz，3H）ppm.13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ:167.34（d，J=2.9 Hz），160.59（d，J=245.5 Hz），150.39，142.16，135.17，124.67，123.75（d，J=9.3 Hz），114.74（d，J=24.6 Hz），107.82（d，J=26.8 Hz），35.12，21.85，13.85 ppm.HRMS（ESI）m/z calcd for C12H13FNS+（M+H）+222.07472，found 222.07492。

2.2 分析测试方法

2.2.1 样品NMR 表征

样品表征用Bruker-400 型核磁共振波谱仪，氘代氯仿为溶剂，三甲基硅烷为内标。1H 和13CNMR皆采用30°脉冲角采样，观察频率分别为399.715 MHz和100.518 MHz，谱宽分别为10 000 Hz 和21 894 Hz，脉冲延迟时间分别为7 s 和4.2 s，脉冲序列采用谱仪中标准程序。利用0.4 mL～0.6 mL 的氘代氯仿将分离提纯的样品溶解，然后将其装入核磁管中，利用核磁共振仪检测表征。

2.2.2 样品的紫外吸收

将样品溶于甲醇溶液中，吸收池为1 cm 石英池，狭缝厚度0.15 cm，测定样品的浓度为1×10-5mol/L，室温使用TU-1950 双光束紫外可见分光光度计对样品进行测试。

3 结果与讨论

3.1 一维核磁共振图谱及解析

在1HNMR 谱图中。图2-1 给出了7 组质子信号峰，包括3 组苯环上的质子峰，图3 中的g 峰δ:7.89～7.86（m，1H）ppm为苯环上h-H；f 峰δ：7.49（d，J=5.6 Hz，1H）ppm为苯环上的k-H；e 峰δ:7.16（t，J=7.7 Hz，1H）ppm为苯环上的i-H；1 组碳碳双键上的质子δ：6.71-6.69（m）ppm为图中的d 峰；2 组亚甲基上的质子δ：2.32～2.27（m）ppm为图中的c峰，1.59～1.54（m）ppm为图中的b 峰；1 组甲基上的质子δ：0.99（t，J=7.4 Hz）ppm为图中的a 峰。通过积分，2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑结构中有12 个质子，与理论数值一致。

图2-2 中的13CNMR 谱给出了13 组碳信号峰。具体为6 个苯环上的c 峰，图中的j 峰为苯环上与F原子直接相连的碳，即j-C 裂分为两组峰δ：161.87，159.37×10-6耦合常数J=245.5 Hz；图中g 峰δ：150.39 ppm为季碳原子g-C 的信号峰；图中l 峰δ：142.16 ppm为季碳原子l-C 信号峰；图中i 峰δ：114.62～114.86 ppm（d）为叔碳i-C 信号峰，耦合常数J=24.6 Hz；图中双重峰k，δ：107.69-107.95 ppm（d）为叔碳k-C 信号峰，耦合常数J=26.8 Hz；图中双重峰h，δ:123.70-123.80 ppm为叔碳h-C 信号峰，耦合常数J=10 Hz；图中f 峰δ：167.34 ppm为杂环上季碳f-C 信号峰；图中e 峰δ：124.67 ppm和f 峰δ：135.17 ppm 为碳碳双键上的e-C 和d-C 信号峰；图中单峰c δ:35.12 ppm 和单峰b δ：21.85 ppm为亚甲基（CH2）上的c-C 和b-C 的2 组信号峰；图中单峰a δ：13.85 ppm为甲基a-C 信号峰。结合化合物的分子结构，与理论数值一致。

图2 2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑一维核磁共振图谱

3.2 质谱图谱及解析

下页图3 给出了化合物的高分辨率质谱图谱。化合物2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑的（M+H）+理论值为222.074 72。在质谱图中出现1 强度为100%、质荷比（m/z）为222.07492 的峰，可归属为2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑的（M+H）+峰。结合化合物的分子结构，与理论数值一致。

图3 2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑的质谱

3.3 紫外图谱及解析

下页图4 中，UV-Vis 中225 nm 附近和290 nm附近有较大的吸收峰，其中，225 nm 吸收峰可归属为K 吸收带，属于2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑中1-戊烯基中碳碳双的吸收信号；290nm 吸收峰可归属为B 吸收带，属于2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑中苯环的吸收信号。结合化合物的分子结构，与理论数值一致。

图4 2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑的紫外谱

4 结语

该文设计了苯并[d]噻唑衍生物的合成与波谱解析综合实验。具体包括，通过环化反应、亲核取代反应、炔烃的氢化反应、Niegish 偶联反应合成新的2-烯基苯并[d] 噻唑衍生物，并通过核磁共振一维1HNMR、13CNMR 图谱、质谱和紫外图谱对合成化合物的测试信号进行很好的归属，以及分析证实化合物的结构。本合成实验将科研成果转化为学生可以实际操作的综合性实验，操作简单，实验成果跟进当代化学发展方向，与时俱进，符合打造“金课”的要求。实验中引入了一系列的有机合成方法和操作技术。通过该综合实验，学生可以比较完整、系统地了解有机合成的主要步骤与有机化合物的表征方法，并且通过分析NMR 谱图和质谱，理解核磁共振技术和质谱在有机合成中确定未知物的重要作用。本实验不仅能训练学生无水、无氧操作，还有利于培养学生综合运用有机化学、分析化学及仪器分析等知识解决具体问题的能力，激发学生对科学研究的热情，培养学生系统的科学思维和研究能力。