达格列净联合厄贝沙坦对糖尿病肾病患者尿ACR、肾小球滤过率、CysC水平的影响

李文亚，高 颖，汤 颖，邓雁北*

(1.上海交通大学医学院附属苏州九龙医院内分泌科，江苏 苏州 215000;2.上海交通大学医学院附属苏州九龙医院肾内科，江苏 苏州 215000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)作为糖尿病疾病中常见的并发症之一，已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。DN患者由于较为复杂的代谢紊乱机制，其治疗方法比一般的肾脏疾病更加棘手，若疾病恶化至终末期肾脏病，将严重威胁到患者的生命质量[1-2]。因此，必须采取有效的治疗措施控制DN病情，遏制DN恶性发展进度。达格列净是临床上新采用的降血糖药物，可通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2降低葡萄糖的再吸收率，有效控制机体微循环内血糖水平。厄贝沙坦是强效血管紧张素Ⅱ受体拮抗药物，可有效降低患者24 h血压水平，缓解DN患者肾脏排毒压力[3]。现选取糖尿病肾病患者72例作为研究对象，采用分组试验方式，分析达格列净和厄贝沙坦对DN患者肾脏功能和血糖血脂的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2019年1月—2020年8月门诊或病房收治的DN患者72例作为研究对象，采用随机数字法将患者分为对照组(35例)和观察组(37例)。纳入标准:①经本院确诊为DNⅡ～Ⅴ期患者，并接受本院治疗；②患者在3个月内的尿检UAER均在20～200 μg/min范围内；③近期(1个月内)未接受过血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物治疗；④肾小球滤过率(glomerular filtration rate，eGFR)估计值≥60%。排除标准:①合并有糖尿病酮症酸中毒症；②合并有原发性肾脏功能障碍或继发性肾病；③合并有心脑血管或泌尿系统感染疾病；④对本试验所采取治疗措施或药物不耐受者。对照组患者男性19例，女性16例，年龄36～70岁，平均(55.74±3.45)岁，糖尿病病程4～15年，平均(8.65±3.24)年，肾脏病病程1～7年，平均(3.16±0.74)年。观察组患者男性20例，女性17例，年龄35～72岁，平均(55.66±3.38)岁，糖尿病病程3～15年，平均(8.47±3.12)年，肾脏病病程2～7年，平均(3.23±0.82)年。2组患者在性别比例、年龄、糖尿病病程、肾脏病病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

厄贝沙坦主治原发性高血压疾病，同时也适用于合并高血压的DN治疗，根据《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》[4]中超说明书用药说明原则，在不影响患者生活质量或生命安全的情况采用此类具有医学实践证据类药品，本研究征得本院医学伦理会批准同意，所有患者及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2治疗方法 试验前，均给予2组患者常规糖尿病饮食、运动、药物治疗，药物主要功能为降糖和调节胰岛素，控制血糖达到正常水平，控制空腹血糖不得超过7 mmol/L，餐后2 h血糖不超过11.1 mmol/L。对照组在此基础上采用厄贝沙坦(生产厂家法国Sanofi Winthrop Industrie，批准文号J20130049，产品编号A14202003031，规格0.15 g*7 s)治疗，每日早晨空腹口服，0.15 g/次，1次/d。观察组在对照组基础上联合达格列净(生产企业Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，批准文号H20170119，产品编号S14202803472，规格10 mg*14 s)治疗，每日早晨空腹口服，5 mg/次，1次/d[5-6]。2组患者均进行为期2个月的治疗。

1.3观察指标 ①临床疗效：治疗2个月后，若患者各项不良症状完全消失，尿蛋白排泄检测结果为正常或恢复50%以上，血脂水平降低35%以上，则为显效；若患者临床症状较治疗前有所缓解，尿蛋白、血脂有所恢复，但尿蛋白肌酐比恢复小于50%则为有效；若患者各项临床症状无改善迹象或继续恶化，尿蛋白肌酐比、血脂水平等指标无任何改善迹象，则为无效[7]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②生化指标：抽取2组患者空腹的状态下静脉血3 mL测，检测仪器为美国雅培C16000全自动生化分析仪，采用比色法检测血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)血肌酐(serum creatinine，Cr)水平；采用颗粒增强透射免疫比浊法测定两组血清胱抑素C(cystatin C，CysC)水平。③随机尿微量白蛋白、尿Cr、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，eGFR)：收集2组患者清晨的尿液，检测尿微量白蛋白、尿肌酐，计算随机尿微量白蛋白/尿肌酐(microalbumin/creatinine Ratio，ACR)。eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1] =175×Cr-1.234×年龄-0.179(女性×0.79)，尿微量白蛋白采用免疫散射比浊法，尿肌酐采用比色法检测。④不良事件:本研究随访期为6个月，终点事件为全因性死亡。观察并记录治疗期内2组患者出现的血管神经性水肿、血钾增高、头晕、恶心、腹痛等不良事件，并分析2组终点事件发生率。

1.4统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料比较采用独立样本t检验和配对t检验，计数资料比较采用χ2检验和Fisher确切概率检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者临床疗效比较 观察组患者治疗总有效率为89.19%(33/37)，显著高于对照组的68.57%(24/35)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。

表1 2组临床疗效比较

2.22组患者治疗前后血脂水平比较 治疗前，2组患者的血脂指标水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个月后，2组患者TC、TG、LDL-C等血脂指标均显著下降，且观察组血脂下降程度显著高于对照组，二者比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2。

表2 2组治疗前后血脂水平比较

2.32组患者治疗前后尿ACR、eGFR、Cys C水平比较 治疗前，2组患者的尿ACR、eGFR、Cys C水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个月后，2组患者的尿ACR、Cys C水平显著下降，eGFR水平显著升高，且观察组各项指标变化值显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后尿ACR、eGFR、Cys C水平比较

2.42组患者不良事件发生情况比较 半年随访期结束，2组患者均无血管神经性水肿和血钾增高等不良事件，治疗过程中出现的晕眩、腹痛等症状较少，且组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组出现1例(2.70%)终点事件，显著少于对照组的6例(17.14%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者不良事件发生情况比较

3 讨 论

随着生活方式和饮食结构的改变，DN发病率在我国呈逐年上升趋势，严重扰乱机体内正常代谢平衡，对患者肾脏排毒功能带来极大负担。DN患者肾小球处于病变状态，肾脏微血管出现严重损伤，并随着疾病恶性发展逐渐损害肾小球的滤过功能，高血压、蛋白尿、血管神经性水肿等症状，最终导致肾功能不全和尿毒症[8]。因此，及时采取恰当的治疗措施、有效遏制DN恶性发展对肾功能恢复和DN病情控制显得尤为重要。

厄贝沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，多用于治疗原发性高血压合并2型DN。但是，厄贝沙坦不与血管紧张素转换酶、肾素等激素受体结合，无法通过调节钠离子通道进而平衡血压水平，在临床治疗上存在一定局限性[9]。达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，可以通过非胰岛素依赖机制控制血糖水平，有效降低肾脏对葡萄糖的重吸收率，改善机体血糖平衡[10-11]。本研究采取分组对比实验方法研究厄贝沙坦和达格列净对DN患者的治疗效果，结果发现，观察组患者的总有效治疗率(89.19%)显著高于对照组(68.57%)，治疗后的血脂水平显著低于治疗前，且观察组血脂下降程度显著高于对照组。这说明厄贝沙坦和达格列净可以抑制肾小球对葡萄糖的重吸收，调节机体血脂代谢，帮助DN患者延缓病情的恶性发展。

Cys C属于CST3基因编码蛋白质，相对分子质量较小，可以自由通过肾小球，因而临床上多用作肾功能的生物标记；尿微量白蛋白是早期DN损伤的重要参考指标，与DN高血压水平关系密切，而尿ACR可以通过尿液中的微量蛋白和Cr比值反应出机体白蛋白的排泄情况，进而推断DN病情严重程度；eGFR即单位时间内两侧肾生成的超滤液量，是衡量肾功能的重要指标之一[12-13]。本试验分析两组患者的尿ACR、eGFR、Cys C水平差异，发现2组患者的尿ACR、Cys C水平显著下降，eGFR水平显著升高，且观察组各项指标变化值显著高于对照组。究其原因，厄贝沙坦联合达格列净治疗可以降低血管紧张素Ⅰ、Ⅱ受体结合率，抑制毛细血管收缩和醛固酮分泌水平，有效降低机体血压降压作用，减缓DN恶性进展；达格列净因其高选择性和特异性，可以有效阻断肾小球对葡萄糖的重吸收途径，提高尿液中葡萄糖含量进而达到降低血糖、保护肾脏的目的[14-15]。本研究最后分析了2组患者的不良事件，治疗期内均未发现血管神经性水肿和血钾增高现象，但对照组的终点事件发生率显著高于观察组。这说明，厄贝沙坦联合达格列净治疗可以在双重保护肾脏单位同时有效降低不良事件发生率，其用药安全性可以得到保障。

综上所述，达格列净联合厄贝沙坦可以有效降低DN患者的血脂水平保护患者肾功能，缓解肾病恶性发展速度，为患者预后治疗提供有利条件。