大剂量甲氨蝶呤、表柔比星联合顺铂新辅助化疗骨肉瘤的疗效分析*

郑家雷, 莫缓缓, 吴 骁,方 向 , 胡 婷

(1.蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科,安徽蚌埠 233003;2.中国科学技术大学附属第一医院老年消化科)

骨肉瘤是最常见原发性骨恶性肿瘤，年发病率2/100万～3/100万[1]。骨肉瘤恶性程度极高，自20世纪70年代末,骨肉瘤的治疗模式转变为术前化疗+手术+术后化疗，5年生存率由10 %～20 %提高到60 %～80 %[2]。仅进行局部手术治疗的患者生存率低于20 %，不能手术的进展期骨肉瘤半年稳定率小于50 %[3-4]。另外，即使经过目前综合治疗的骨肉瘤患者，约50 %复发或肺转移[5]。对于复发、转移性骨肉瘤目前无有效治疗手段，即使经过积极的综合治疗，5年存活率仍小于30 %，预后极差。Ⅱb期骨肉瘤新辅助化疗不仅能消灭术前的微小转移灶，更能降期、使肿瘤边界清晰化易于手术操作及提高保肢率，还能为术后提供药敏结果，因此新辅助化疗方案的选择至关重要。目前临床上对骨肉瘤有效的化疗药物包括大剂量甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素、异环磷酰胺等，国内各治疗中心的新辅助治疗方案多由这四种药物序贯或联合组成，但组合方式和用药顺序各不相同。自2012年本院采取大剂量甲氨蝶呤(10～12 g/m2)、表柔比星(80 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)新辅助治疗Ⅱb期肢体骨肉瘤取得良好的近期及远期效果。

1 对象与方法

1.1对象 选取2012年1月—2021年10月蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科收治的25例初治骨肉瘤患者为研究对象，女性12例、男性13例；年龄7～51岁，中位年龄17岁。按肿瘤部位分为股骨上端2例、股骨中端3例、股骨下端5例、胫骨上端7例、胫骨下端2例，腓骨上端1例、肱骨2例、尺骨上端 1 例，肩胛骨1例，髂骨1例。见表1。

纳入标准：(1)经穿刺或活检病理学明确诊断骨肉瘤；(2)X线或MRI影像学有可评价病灶；(3)Enneking分期为Ⅱb期；(4)既往未接受过全身静脉化疗及局部放疗；(5)血常规、肝肾功能和心电图无化疗禁忌；(6)病例资料完整。排除标准：(1)患有严重的精神疾病、多器官功能障碍综合征、心脑血管疾病不耐受化疗；(2)严重免疫功能障碍；(3)曾局部放疗或口服、静脉化疗。

表1 患者一般资料(n, %)

1.2治疗方案 第1天MTX 10～12 g/m2静滴6 h，MTX结束后6 h开始予以亚叶酸钙(CF)解救，剂量15 mg/m2肌内注射每6小时一次，共计14～16次，据MTX血药浓度检测调整；MTX治疗前1天及后2天每天静脉补液3 000mL进行充分水化；口服别嘌呤醇片(100 mg，3 次/d)、碳酸氢钠片(1.0 g，3次/d)、静脉滴注5 %碳酸氢钠250 mL，2次/d(据尿pH值调整)充分碱化尿液，记24 h尿量、监测尿液pH值，共计5 d；MTX化疗后第5天复查血常规及肝肾功能，若无明显骨髓抑制及肝肾功能损害，继续静脉输注EPI 80 mg/m2、PDD 75 mg/m2，剂量平均分于第6、第7天应用。EPI、PDD治疗期间至少静脉补液2 500 mL/d。化疗期间辅以止吐药物应用。全部化疗结束后第2天再次检测肝肾功能、血常规。21 d为1周期，3～4个周期后复查病变部位MRI及平片评估疗效后行手术治疗[6]。根据术后肿瘤坏死率制定后续治疗方案。若肿瘤组织坏死率≥ 90 %继续原方案化疗2～3周期，若<90 %则改用IFO解救化疗。根据复发转移部位、时间制定二线手术或化疗方案，肺内寡转移采用手术治疗后辅助化疗；复发转移时间小于1年予以吉西他滨联合多西他赛二线治疗、三线予以抗血管生成药物及小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗。

1.3MTX血药浓度监测 分别于MTX结束后24、48、72 h抽血2 mL、离心后取0.5 mL测MTX血药浓度，若72 h血药浓度大于0.1 μmoL/L，每24 h检验MTX血药浓度1次，调整CF肌注的用量，直至MTX血药浓度小于0.1 μmoL/L。

1.4疗效和不良反应判定 (1)新辅助治疗主要研究终点肿瘤坏死率，Huvos的评级系统评价肿瘤坏死率和化疗疗效[7]。Huvos分级：Ⅳ级：所有组织切片无活性的肿瘤组织；Ⅲ级：肿瘤坏死率>90 %，部分组织切片上有残留的活性肿瘤组织；Ⅱ级：肿瘤坏死率>50 %，尚存有活的肿瘤组织；Ⅰ级：几乎未见化疗所致的肿瘤坏死。Ⅲ-Ⅳ级提示对化疗反应好。(2)影像学按实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价疗效；(3)保肢成功率；(4)按WHO抗肿瘤药物常见不良反应分级标准评价不良反应。

1.5随访 观察疾病无进展生存时间(Progression-free survival PFS)和总生存时间(Overall survivalOS)，PFS定义从治疗开始到疾病复发、转移时间；OS从治疗开始到死亡时间或至随访截止时间。随访截止时间为2021年10月31日。

1.6统计学方法 计数资料应用率进行统计学描述。采用Kaplan-Meier法绘制PFS、OS曲线。

2 结果

2.1临床疗效 25例患者均完成3～4周期新辅助化疗后行手术治疗，其中19例完成保肢手术，占76 %；Huvos分级Ⅲ-Ⅳ级占84 %；20例部分缓解，2例病情稳定，3例病情进展，疾病控制率88 %；症状(疼痛、皮温降低、肿胀、关节活动度)缓解占88 %。见表2。

表2 25例骨肉瘤患者临床疗效[n(%)]

2.2不良反应 最常见的不良反应为血液学毒性，中性粒细胞减少、贫血、血小板下降、肝功能损害，非血液学毒性脱发、恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎，多为轻到中度。Ⅲ-Ⅳ级的恶心呕吐、中性粒细胞减少、脱发发生率分别为32 %、36 %和68 %。Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞下降经过升白细胞治疗能迅速恢复，未见明显肾毒性和心脏毒性，无不良反应延误化疗和致死亡病例。见表3。

表3 不良反应[n(%)]

2.3随访结果 7例患者出现肺转移，其中2例肺转移合并有骨转移，2例肺转移合并胸膜和心包转移；截至随访时间有8例患者因疾病进展而死亡(7例5年内进展，1例74个月进展)，目前仍有17例无病生存。5年PFS率达到72 %:5年复发转移率28 %，5年生存率72 %。见图1、2。

图1 无进展生存曲线

图2 总生存曲线

3 讨论

研究显示大剂量甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素、异环磷酰胺单药治疗骨肉瘤有效率均大于20 %，选择其中任何三种药物联合较任何两种药物联合无论总生存率还是无事件生存率均更有优势，5年OS率 70 %vs62 %，3年无事件生存率58 %vs48 %。四药方案较三药方案总生存率及无事件生存率均无明显差异[8]。我国骨肉瘤新辅助化疗开展较晚，且人口众多、各研究中心根据自身情况采用联合或序贯方式，CSCO指南不推荐某一具体方案但强调药物剂量强度和药物种类[7]。我院结合CSCO指南、患者经济情况、医院平均住院日等实际情况制定本研究方案，取得了优异的临床疗效、较低的不良反应。近30年骨肉瘤化疗药物发展缓慢，仅发现重组人血管内皮抑制素[9]、米伐木肽[10]可提高生存率，但证据级别不高。有部分参考价值的研究显示，骨肉瘤新辅助化疗方案中增加重组人血管内皮抑制素能提高5年生存率，且不增加安全风险[9]。部分回顾性文献报道脂质体多柔比星和普通多柔比星疗效相当，但Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少和心脏毒性发生率明显低于普通多柔比星[11]。本研究三药联合的新辅助化疗方案术后肿瘤组织坏死率Ⅲ-Ⅳ级高达84 %；保肢率76 %；5年复发转移率28 %；5年PFS率达到72 %；且部分肺转移经手术、二线化疗、分子靶向药物治疗后5年0S高达80 %。目前骨肉瘤二线治疗方案无总生存获益，鼓励积极参加临床试验获得最新治疗机会和更好疗效，为以后骨肉瘤治疗提供方向和宝贵经验。吉西他滨联合多西他赛可作为二线方案选择，但报道的疾病控制率在9.6 %～67 %[12]。一项单臂、小样本研究报道吉西他滨、多西他赛联合贝伐珠单抗治疗骨肉瘤疾病控制率79 %，客观缓解率57 %，中位OS、PFS长达7个月及19个月[13]。意大利肉瘤协作组报道了索拉非尼二线治疗复发转移骨肉瘤临床获益率为29 %，中位PFS是4个月[14]。另外一项研究显示索拉非尼联合依维莫司治疗复发转移骨肉瘤6个月的PFS高达65 %，但10 %的患者发生了Ⅲ-Ⅳ级不良反应，66 %的受试者因治疗相关的不良反应停药或降低剂量[15]。有研究显示瑞戈非尼较安慰剂治疗成年转移性骨肉瘤，中位PFS、OS分别为4.1个月和11.3个月，2个月的PFS率65 %[16]。总体而言骨肉瘤靶向治疗证据有限、疗效差强人意，寻找新的靶向药物、细胞毒药物可能会给骨肉瘤治疗带来新契机。

大剂量MTX对肝细胞、骨髓细胞、口腔黏膜、皮肤和胃肠道黏膜上皮细胞等增殖快、细胞周期短的细胞抑制明显，会造成严重的肝功能损害、骨髓抑制、口腔黏膜炎和胃肠道反应，相关病死率可高达6 %[17]。高龄骨肉瘤患者因甲氨蝶呤代谢延迟概率显著高于年轻骨肉瘤患者(11 %vs3 %)，不良反应的发生率和严重程度会显著升高。国际上大部分大剂量甲氨蝶呤临床研究入组多设定年龄<40岁，50～60岁不常规使用、≥60岁不建议使用大剂量甲氨蝶呤[18]。本研究Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞下降、恶心呕吐、脱发、肝功能损害发生率分别为36 %、32 %、68 %、4 %，特别是肝功能、肾功能损害低于既往报道[6]。分析可能原因：首先本研究的大剂量甲氨蝶呤应用后解救方案高效、简单、方便、可操作性强，通过简单的水化、碱化尿液、多次灵活亚叶酸钙解救同时严密监测MTX血药浓度确保72 h血药浓度小于0.1μmoL/L，大大减轻了大剂量甲氨蝶呤的毒副作用；其次MTX用药5 d后血药浓度已降至安全剂量，后应用顺铂和表柔比星，避免了顺铂和表柔比星对肝功能的叠加损害；最后虽然入组4例44～51岁患者，但大部分患者为青壮年且体能状态良好、肝功能代偿能力强。本研究通过简单、有效的水化、碱化尿液、亚叶酸钙解救降低了大剂量MTX的毒性，该方案血液学和非血液学毒性均可耐受、安全性高。

综上所述，大剂量甲氨蝶呤、表柔比星联合顺铂新辅助治疗Ⅱb期骨肉瘤保肢成功率高、术后肿瘤组织坏死率高、5年复发转移率低、生存率高，疗效显著；通过简单、有效的水化、碱化尿液、亚叶酸钙解救后该方案不良反应可耐受、安全性能高，值得临床推广应用；但有待扩大样本量、设计随机对照试验和延长随访时间进一步验证。