小剂量秋水仙碱对原发性初发高血压合并高尿酸血症患者心肌纤维化的影响

李泽伦 吴洁莹 冯燕玲 黄冰生 张 鹏 程 颖

1.广州市番禺区妇幼保健院 广州市番禺区何贤纪念医院重症医学科，广东广州 511400；2.广州市番禺区妇幼保健院 广州市番禺区何贤纪念医院放射科，广东广州 511400；3.广州市番禺区妇幼保健院 广州市番禺区何贤纪念医院心血管内科，广东广州 511400

高血压是临床常见的一种慢性疾病，主要表现为动脉血压持续升高，在中老年、肥胖人群中的发病率较高。近年来，随着我国逐渐全面进入老龄化社会，高血压的发病率呈现逐年攀升趋势，给患者身心健康、家庭负担、社会环境带来了极大的影响。高尿酸血症作为高血压患者的主要并发症之一，对机体循环系统、内分泌代谢、消化系统等的危害较大。有研究指出，高血压合并高尿酸血症会导致患者机体炎症反应升高，进而激活转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、心肌细胞丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MARK）通路，引发心肌纤维化，最终发展成慢性缺血性心脏病。目前，对于高血压合并高尿酸血症的临床治疗仍然以降压药物、抑制尿酸生成药物为主。秋水仙碱是一种治疗痛风、降低尿酸的有效药物，在心脑血管疾病方面的临床应用效果显著。同时，有研究表明，秋水仙碱具有一定的抗炎作用，可有效改善患者机体重要脏器纤维化，降低心血管事件的发生风险。因此，本研究选取在广州市番禺区妇幼保健院治疗的100 例原发性初发高血压合并高尿酸血症患者作为研究对象，探讨小剂量秋水仙碱对原发性初发高血压合并高尿酸血症患者心肌纤维化的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2020年6月在广州市番禺区妇幼保健院治疗的100 例原发性初发高血压合并高尿酸血症患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组（n=50）和观察组（n=50）。对照组中，男29 例，女21 例；年龄58～74 岁，平均（61.0±12.5）岁；高血压病程4～15年，平均（8.91±2.75）年。观察组中，男28 例，女22 例；年龄59～75 岁，平均（61.4±12.3）岁；高血压病程4～14年，平均（8.81±2.63）年。两组患者的性别、年龄、高血压病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经广州市番禺区妇幼保健院医学伦理委员会审核及同意，所有患者对研究内容知情，且自愿签署知情同意书。

纳入标准：①所有患者均符合《中国高血压防治指南》中对高血压的诊断标准；②患者均为原发性初发高血压；③患者合并高尿酸血症，即男性血清尿酸水平＞416 μmol/L，女性血清尿酸水平＞357 μmol/L；④患者临床资料齐全；⑤患者依从性良好，可配合门诊随访和复诊。排除标准：①合并糖尿病、高血脂等其他基础疾病者；②肝、肾、心功能严重不全者；③恶性肿瘤的患者；④存在自身免疫性疾病者；⑤存在全身性急、慢性感染者；⑥合并慢性炎症、血管炎及其他心血管疾病者；⑦因用药导致严重不良反应导致病例脱落者；⑧自愿退出研究者。

1.2 方法

两组患者入组后均实施规范的健康宣教，嘱咐患者以低盐、低脂、低嘌呤的食物为主。同时，给予降压、降尿酸治疗，具体用药方案为：降压使用缬沙坦（诺华医药有限公司，生产批号：X2447，规格：80 mg/粒）联合氨氯地平（瑞辉制药有限公司，生产批号：X59578，规格：5mg/片），其中缬沙坦1 次/d，每次80 mg，氨氯地平1 次/d，每次5 mg。降尿酸用药为苯溴马隆（常州康普药业有限公司，生产批号：1709395，规格：50 mg/片）和别嘌醇片（上海信谊万象药业股份有限公司，生 产批号：20160101，规格：0.1 g/片），其中苯溴马隆50 mg/d，别嘌醇片2 次/d，每次0.1 g。治疗6 周后，对照组加用安慰剂治疗，安慰剂选用复合维生素B（海南制药厂有限公司，生产批号：150902，规格：100片），1次/d，每次1 片；观察组加用小剂量秋水仙碱（昆明制药集团股份有限公司，生产批号：190305，规格：0.5 mg/片），1 片/d。

两组患者均连续治疗1年，期间每个月随访1次。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前后的尿酸、超敏C 反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血清心肌纤维化相关指标以及心功能指标，并记录治疗期间的不良反应发生情况。

①比较两组患者治疗前、治疗6 个月及治疗12个月的尿酸、hs-CRP 水平变化。采集空腹状态下患者的静脉血3 ml，在低温下以3500 r/min、离心半径10 cm 的条件下离心处理10 min，取上清液于-20℃下保存待测。采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测尿酸、hs-CRP 水平，检测步骤严格按照配套试剂盒说明书进行。②检测和比较两组患者治疗前、治疗12 个月的血清心肌纤维化相关指标，包括骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、TGF-β、纤溶酶原激活物阻滞因子-1（plasminogen activator blocking factor-1，PAI-1）、Ⅰ型前胶原羧基端肽（typeⅠprocollagen carboxy terminal peptide，PⅠCP）、Ⅰ型原羧基端交联肽（type Ⅰprocollagen carboxy terminal cross-linking peptide，CⅠTP）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（type Ⅲprocollagen amino terminal peptide，PⅢNP）。采集所有患者空腹状态下静脉血5 ml，以转速3500 r/min、离心半径10 cm 的条件离心处理10 min 后，分离血清，置于-70℃的冰箱中保存待测。OPN、TGF-β采用ELISA 检测，PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 采用放射免疫法检测，所有指标的检测步骤均按照配套试剂盒说明书和实验室质量控制标准执行。③检测和比较两组患者治疗前、治疗12 个月的心脏彩超检测结果。采用彩色多普勒超声诊断仪（型号：IU22，荷兰皇家菲利浦电子公司）检测两组患者治疗前后的左室舒张期末内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩期末内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室射血分数（left ventric ular ejection fraction，LVEF），评估患者的心功能。④比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况，主要包括头痛、胃肠道反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前、治疗6 个月及治疗12 个月尿酸、hs-CRP 水平的比较

两组患者治疗前的尿酸、hs-CRP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗6、12 个月的尿酸、hs-CRP 水平均低于治疗前，且观察组患者治疗6、12 个月的尿酸、hs-CRP 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前、治疗6 个月及治疗12 个月尿酸、hs-CRP水平的比较（±s）

2.2 两组患者治疗前、治疗12 个月心肌纤维化相关指标水平的比较

两组患者治疗前的心肌纤维化相关指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗12 个月的OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平低于治疗前，且观察组患者治疗12 个月的OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前、治疗12 个月心肌纤维化相关指标水平的比较（±s）

2.3 两组患者治疗前、治疗12 个月LVEDD、LVESD、LVEF 的比较

两组患者治疗前的LVEDD、LVESD、LVEF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12 个月，两组患者的LVEDD、LVESD 均低于治疗前，LVEF 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗12 个月的LVEDD、LVESD 低于对照组，LVEF 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前、治疗12 个月LVEDD、LVESD、LVEF 的比较（±s）

2.4 两组患者不良反应总发生率的比较

治疗期间，观察组患者的不良反应总发生率为10%（5/50），对照组患者的不良反应总发生率为4%（2/50）。两组患者治疗期间的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

尿酸是由黄嘌呤氧化酶或黄嘌呤脱氢酶降解嘌呤产生，在正常生理下，尿酸的生成和排出处于平衡状态，维持着正常的细胞外液尿酸浓度，而当这一平衡被打破，可导致尿酸浓度升高，引发高尿酸血症。临床认为，长期高血压可诱发大血管病变，引起组织缺氧，降低肾脏对尿酸的清除率，是高尿酸血症的重要危险因素。也有报道指出，有将近80%的高尿酸血症患者合并高血压，二者互为因果，形成恶性循环，导致机体靶向器官加剧损伤。心肌纤维化是高血压合并高尿酸血症的主要继发病症，是由于冠状动脉血管病变导致心肌缺血缺氧所引发。目前，国内外关于心肌纤维化的具体发病机制研究较多，认为心肌成纤维细胞异常增殖、心肌胶原成分增加及异常改变是心肌纤维化发生发展病理基础。Rosin 等研究表明，机体促炎因子TGF-β刺激心肌成纤维细胞增殖及Ⅰ、Ⅲ型胶原分泌，导致细胞外基质沉积和胶原含量升高，引发心肌纤维化。

秋水仙碱是从秋水仙球茎和种子中提取的一种卓酚酮类生物碱，具有理想的抗炎作用，同时可显著缓解肝、肾等重要脏器纤维化。在国内的一项研究中，俞子恒等选取了110 例心绞痛合并高尿酸血症的患者为研究对象，分组后分别给予常规治疗和小剂量秋水仙碱治疗，结果显示，治疗后秋水仙碱组患者尿酸、炎症因子水平均低于常规组（P＜0.05），这与本研究结果相似。本研究结果显示，观察组患者治疗6、12个月的尿酸、hs-CRP 水平均低于对照组（P＜0.05），提示秋水仙碱可有效降低原发性初发高血压合并高尿酸血症患者的尿酸水平，减轻机体炎症反应。现代药理学证实，秋水仙碱通过与微管蛋白结合来抑制微管聚集，进而干扰白细胞及细胞因子的功能，最终实现抗炎效果。上述研究结果也说明了秋水仙碱对改善血栓、促进血管供血供氧可能具有积极的效果。

心肌细胞外基质主要是由Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白构成，高血压合并高血尿酸患者代谢紊乱状态会破坏这类胶原合成-分解平衡，导致心肌纤维化。PⅠCP、PⅢNP是通过特殊肽链内切酶作用后脱离前胶原，并以游离状态释放进入血液循环的肽段，被认为是Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的间接标志物质。OPN 属于一种糖基化蛋白，在细胞外基质中广泛存在。刘云青等进行体外实验研究指出，高尿酸可上调心脏成纤维细胞OPN的表达，进而促进细胞增殖，提高PAI-1 以及Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的分泌。Engebretsen 等研究也指出，TGFβ诱导的心脏成纤维细胞中的OPN 表达明显高于正常细胞。由此可见，OPN 升高与TGF-β、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白密切相关，这类物质的升高是导致间质纤维化，引发心肌重构的重要因素。本研究结果显示，观察组患者治疗12 个月的血清OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平均低于对照组（P＜0.05），证实了秋水仙碱可有效降低心肌纤维化相关指标，缓解机体心肌纤维化。

心肌纤维化可降低心肌收缩力和冠脉血流储备，甚至引发恶性心律失常、心力衰竭、猝死等严重的不良心血管事件。孙英杰等研究指出，心肌纤维化程度与心功能呈显著相关性，弥漫性心肌纤维化越严重，患者左心室功能评估也越差。本研究结果显示，观察组患者治疗12 个月的LVEDD、LVESD 低于对照组，LVEF 高于对照组（P＜0.05），说明秋水仙碱可缓解心肌纤维化，进而改善患者心功能指标。在用药安全性方面，常规剂量的秋水仙碱具有一定的毒副作用，可导致呕吐、肝肾功能损伤、腹泻、神经肌肉病变等症状，降低药物耐受性。本研究应用小剂量秋水仙碱用药方案，结果显示，两组患者治疗期间的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明小剂量秋水仙碱对原发性初发高血压合并高尿酸血症患者具有良好的用药安全性。

综上所述，对于原发性初发高血压合并高尿酸血症患者，在常规降压、降尿酸治疗的基础上，加用小剂量秋水仙碱治疗有助于延缓机体心肌纤维化，改善患者心功能，且安全性良好，值得临床实践推广。