丙戊酸钠联合瑞芬太尼对重型颅脑损伤患者神经保护作用及癫痫发生率的影响*

张俊勇 阮军平

重症颅脑损伤病情急重且多变，病情进展迅速可引起昏迷、癫痫、脑疝等并发症，危及患者生命[1]。近年来随着医疗水平的提升，重症颅脑损伤的救治成功率已明显升高，但病死率仍居高不下，高达35%～40%[2]，该病的救治仍是临床工作的重点难点。临床实践表明，神经功能受损是多数重症颅脑损伤患者常见的并发症，可引起创伤性癫痫。相关调查显示，15%颅脑损伤患者会出现创伤性癫痫，多数为重症患者[3]。瑞芬太尼为阿片受体激动剂，目前被广泛应用于神经外科、心血管外科、妇产科等专科手术的麻醉，有防治癫痫的作用[4]。丙戊酸钠是近年来临床研究用于防治癫痫的药物，且具有良好的神经保护作用，毒副作用少[5]。为了进一步促进重症颅脑损伤患者神经功能恢复，降低癫痫发生率，本研究将丙戊酸钠与瑞芬太尼联合应用于重症颅脑损伤的围手术期，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年9 月-2021 年9 月新余市人民医院收治的80 例重型颅脑损伤患者。（1）纳入标准：①所有患者均符合文献[6]《现代颅脑损伤学》诊断标准；②经影像学确诊；③入院格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）3～8 分；④受伤至入院就诊时间≤12 h；⑤年龄18～65 岁。（2）排除标准：①合并颅脑原发性疾病；②凝血障碍；③伴有严重脊柱、腹部、胸部损伤；④合并恶性肿瘤；⑤伴有精神疾病；⑥有癫痫家族史。根据入院顺序将其分为对照组和观察组，每组40 例。本研究已经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 两组均进行开颅手术治疗，予以抗感染、营养神经药物、止血、降颅压、脱水及对症治疗。对照组将瑞芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030197，规格：1 mg/瓶）3 mg 与0.9%氯化钠溶液50 mL 混合，持续静脉泵入，3 mL/h。根据患者镇静状态调整泵入速度，意识不清者可留置胃管或鼻饲，症状缓解者，在2 周后逐渐减少剂量至停药。在此基础上观察组加用丙戊酸钠（生产厂家：沈阳新马药业有限公司，批准文号：国药准字H20153108，规格：0.4 g/支），静脉泵入，2 mg/（kg·h），连续治疗3 d 后改为口服丙戊酸钠缓释片（I）[生产厂家：赛诺菲（杭州）制药有限公司，批准文号：国药准字H20010595，规格：500 mg*30 片]，200 mg/次，3 次/d，症状缓解者，在2 周后逐渐减少剂量至停药。

1.3 观察指标与评定标准 （1）比较两组治疗前后神经功能缺损程度。美国国立卫生院卒中量表（NIHSS），总分0～42 分，共11 个项目，分值越高神经功能缺损程度越严重[7]。（2）比较两组治疗前后日常生活活动能力。采用Barthel 指数评定量表，总分0～100 分，共10 个项目，分值越高日常生活活动能力越好[8]。（3）比较两组治疗前后血清神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、脑组织神经生长因子（nerve growth factor，NGF）浓度。分别于治疗前后采集两组空腹静脉血4 mL，以3 000 r/min 的速度离心10 min，取上清液保存于冷冻柜。测定方法为酶联免疫吸附测定法（ELISA），试剂盒购自上海远慕生物科技有限责任公司。（4）比较两组治疗后3 个月内癫痫发生情况。评定标准参考2017 年国际抗癫痫联盟癫痫发作和癫痫新分类标准[9]。（5）比较两组预后。出院后两组患者随访3 个月，评估预后。格拉斯哥预后评分量表（Glasgow outcome scale，GOS），死亡计为1 分，植物生存状态计为2 分，重残计为3 分，中残计为4 分，恢复良好计为5 分，预后良好=恢复良好+中残[10]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0 软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，年龄22～65 岁，平均（41.27±8.52）岁；男22 例，女18 例；受伤至入院就诊时间1～10 h，平均（4.86±2.28）h；致伤原因：打击伤6 例，坠落伤8 例，车祸伤20 例，其他6 例；入院GCS 评分为（4.86±1.27）分。观察组，年龄23～65 岁，平均（41.54±8.46）岁；男24 例，女16 例；受伤至入院就诊时间1～12 h，平均（4.94±2.32）h；致伤原因：打击伤5 例，坠落伤10 例，车祸伤22 例，其他3 例；入院GCS 评分为（4.92±1.33）分。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 指数比较 治疗前，两组NIHSS 评分、Barthel 指数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组NIHSS 评分均低于治疗前，Barthel 指数均高于治疗前，且观察组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS评分、Barthel指数比较[分，（）]

表1 两组治疗前后NIHSS评分、Barthel指数比较[分，（）]

*与治疗前比较，P<0.05。

2.3 两组治疗前后血清NSE、NGF 浓度比较 治疗前，两组血清NSE、NGF 浓度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清NSE、NGF浓度均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清NSE、NGF浓度比较[µg/L，（）]

表2 两组治疗前后血清NSE、NGF浓度比较[µg/L，（）]

*与治疗前比较，P<0.05。

2.4 两组治疗后3 个月内癫痫发生率比较 治疗后3 个月内，观察组5 例（12.50%）发生癫痫，其中3 例发生于术后7 d 内；对照组7 例（17.5%）发生癫痫，其中5 例发生于术后7 d 内。两组癫痫发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.39，P=0.53）。

2.5 两组预后情况比较 观察组预后良好率为75.00%，明显高于对照组的42.50%（χ2=7.53，P=0.01），见表3。

表3 两组预后情况比较[例（%）]

3 讨论

近年来越来越多意外伤害和交通事故发生，颅脑损伤的发生率也随之增加。随着医学的发展，颅脑损伤患者的存活率已超过90%，死亡率明显下降，但致残率却显著升高[11]。尤其是重症颅脑损伤患者，存在失语、认知功能障碍、下肢瘫痪等后遗症，波及患者的生命安全。临床治疗颅脑损伤的主要手段为颅脑外科手术，能迅速降低患者颅内高压，清除脑血肿，调节脑氧代谢，避免颅内组织二次损伤，明显提高生存率[12]。但临床实践指出，神经功能缺损往往出现在颅脑损伤术后，尤其是重症颅脑损伤，治疗时需重视神经功能保护[13]。此外颅脑损伤后容易发生外伤性癫痫，导致脑组织的病理损伤恶化，神经生化改变加重。外伤性癫痫发作可分为急性癫痫发作、早期癫痫发作和晚期癫痫发作，分别发生于伤后24 h 内、伤后24 h 至1 周内、受伤1 周后。其发病机制尚未有明确定论，普遍认为有如下原因：（1）脑损伤后氧代谢和血糖水平变化异常诱发癫痫；（2）机体兴奋性氨基酸浓度会在颅脑损伤后升高，导致大脑神经元异常放电及传播而发为癫痫；（3）脑组织损伤后机体修复过程中产生大量瘢痕组织及胶质，胶质及瘢痕组织可作为异常放电灶，诱发癫痫；（4）神经细胞损伤修复时可发生突触的重塑，由于突触的可塑性较强，在突触重建过程中大脑海马结构的兴奋性增强，导致异常放电灶的形成，诱发癫痫。相关研究表明，在颅脑损伤越严重的患者中，其癫痫发生风险越高，且癫痫发作时的严重程度越重，相较于轻中度颅脑损伤患者，重度患者更易发生癫痫[14]。

瑞芬太尼是常用麻醉药物，在妇科、神经外科、骨科等多科室多疾病的手术治疗中具有重要作用，其属于一种阿片类受体药物，能抑制交感-肾上腺质系统，对应激所致的生命体征波动发挥稳定作用。此外瑞芬太尼镇静镇痛效果强，能快速代谢，持续输注而不会蓄积于机体内[15]。丙戊酸钠具有较低的相对分子量，进入人体后可通过抑制神经细胞凋亡及神经细胞的炎症反应发挥治疗作用，可保护血脑屏障的完整性，在精神病（如双向情感障碍）、神经病（如癫痫）等疾病治疗中具有重要作用，此外丙戊酸钠还能保护神经及营养神经，促进机体神经功能的恢复，达到治疗重症颅脑损伤的目的。相关研究显示，丙戊酸钠能对创伤性脑损伤小鼠产生积极治疗作用，降低脑损伤面积并促进神经功能恢复，该研究中指出丙戊酸钠能提高与神经元发育相关基因的活性，实现改善小鼠认知功能的作用[16]。另有研究发现，丙戊酸钠与苯妥英钠均可改善重症颅脑损伤患者的认知功能，但丙戊酸钠改善效果更好[17]。本研究结果显示，治疗后，两组NIHSS 评分均低于治疗前，Barthel 指数均高于治疗前，且观察组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明丙戊酸钠与瑞芬太尼联用能有效改善重症颅脑损伤患者神经功能及日常生活能力。本研究结果还发现，观察组癫痫发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）；观察组预后良好率高于对照组（P>0.05）。说明两药联用并不增加癫痫发生率，可改善预后。

NSE 在人体神经细胞中具有较高的含量，在人大脑皮层中NSE 占40%～65%，当患者神经元大量损伤时，NSE 可迅速释放进入细胞间隙，通过血脑屏障进入血液循环导致外周血中NSE 表达水平升高[18-19]。NGF 在大脑脑干、皮质、海马的神经元和胶质细胞内，具有促进神经纤维再生和再发育的作用，相关研究发现颅脑损伤后，血清NGF 浓度上调，损害神经系统[20]。本研究结果显示，治疗后，两组血清NSE、NGF 浓度均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示丙戊酸钠与瑞芬太尼具有营养神经作用，能调节血清NSE、NGF 浓度。

综上，丙戊酸钠与瑞芬太尼联用能有效改善重症颅脑损伤患者神经功能及日常生活能力，不增加癫痫发生率，改善预后，调节血清NSE、NGF 浓度。