加味四妙汤配合重组人干扰素α-2b凝胶在高危型HPV感染患者阴道免疫微环境调控中的应用价值*

王丽君 姚亮 邓旭情 龙生根 方芳 舒宽勇 肖仲清

人乳头瘤状病毒（HPV）属于一种双链环状DNA 病毒，多粘附在患者子宫颈黏膜上皮处，与子宫颈癌及子宫颈癌前病变有密切关系，高危型HPV持续感染是诱发子宫颈癌的必要条件，因此，及时清除HPV 感染，可有效预防患者子宫颈癌前病变，从而减少子宫颈癌的发生[1-2]。目前西医治疗常以抗病毒药物进行干预，而干扰素α-2b 是治疗高危型HPV 感染的常用药物，可有效抑制HPV 病毒复制及子宫颈癌细胞生长，诱导机体释放内源性干扰素，促使巨噬细胞与淋巴细胞的免疫活性增强，从而达到调节免疫功能、抑制病毒的目的，但单独的西医治疗，并不能根除HPV 感染，停药后的复发率较高，效果并不理想[3-4]。高危型HPV 感染在中医学中属于“带下病”“瘙疣”等范畴，采取四妙汤治疗，可在清热解毒的同时达到益气固表的目的，继而改善患者病情[5-6]。鉴于此，本研究以江西省妇幼保健院收治的80 例患者为研究对象，采取加味四妙汤联合重组人干扰素α-2b 凝胶治疗，总结分析该方法对患者阴道免疫微循环的调控作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年10 月-2021 年10 月江西省妇幼保健院收治的80 例高危型HPV 感染患者。纳入标准：（1）经子宫颈病原学检查，存在高危型HPV 感染。（2）经组织病理学检查为CINⅠ、Ⅱ级，子宫颈上皮内肿瘤Ⅰ级，上皮下1/3 层细胞核增大，核质轻微增加，核分裂少为CINⅠ级。子宫颈上皮内肿瘤Ⅱ级，核质量增加，核染色深，核分裂及细胞数量增多为CINⅡ级。（3）患者均有性生活史，月经周期规律，依从性良好。（4）入组前3 个月未接受相应的抗病毒治疗。排除标准：（1）处于妊娠期或哺乳期女性。（2）伴其他生殖系统感染。（3）免疫低下、精神状态较差。（4）伴心、肝、肾等多脏器疾病。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组40 例。本研究经医院伦理委员会批准，患者对研究知情并签署同意书。

1.2 方法 对照组采用重组人干扰素α-2b 凝胶[生产厂家：兆科药业（合肥）有限公司，批准文号：国药准字S20010054，规格：5 g/支]治疗，在月经干净第3 天将干扰素α-2b 凝胶置入阴道内，1 g/次，于晚上用药，隔日1 次，月经期间停药，10 次为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。观察组在对照组基础上加味四妙汤治疗，处方为黄芪、薏苡仁各30 g，金银花、白花蛇舌草、苍术各20 g，当归、黄柏各15 g，半边莲、五灵脂各10 g，甘草5 g。加水煎煮至400 mL，200 mL/次，2 次/d。月经干净后第3 天服用，经期停用，2 周为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。两组患者均禁止性生活，每日清洁阴道，每晚更换内裤。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗前后中医症状评分。参照《中药新药临床研究指导原则》，对患者接触性出血、带下异常、腰骶酸痛、外阴瘙痒进行评价，按无到严重分别计0～3 分，评分越高，中医症状越严重[5]。（2）比较两组疗效。患者临床症状消失，中医症状评分降低幅度>90%，HPV 转阴为治愈；中医症状评分降低幅度≥60%且≤90%，HPV 转阴为显效；中医症状评分降低幅度≥30%且<60%，HPV 转阴为有效；中医症状评分降低幅度<30%，HPV 阳性为无效[7]。治愈+显效+有效=总有效。（3）比较两组HPV 转阴率。以HC-Ⅱ检测，当HPV-DNA≥1.0 pg/mL 时即为阳性，确定患者HPV 阳性转阴情况。（4）比较两组治疗前后阴道免疫微环境。用5 mL 生理盐水清洗子宫颈及阴道上1/3，停留10 s 后经阴道后穹隆吸取灌洗液，2 000 r/min，离心5 min，采用酶联免疫法检测白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-23（IL-23）、白细胞介素-6（IL-6）、γ-干扰素（IFN-γ）水平。（5）比较两组不良反应发生情况，包括外阴不适、下腹痛。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组年龄20～65 岁，平均（42.35±3.46）岁；体重48～65 kg，平均（56.24±2.43）kg；CINⅠ级28 例，CINⅡ级12 例。观察组年龄19～64 岁，平均（42.56±4.21）岁；体重47～66 kg，平均（56.45±2.38）kg；CINⅠ级26 例，CINⅡ级14 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后中医症状积分比较 治疗前，两组接触性出血、带下异常、腰骶酸痛、外阴瘙痒评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组接触性出血、带下异常、腰骶酸痛、外阴瘙痒评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后中医症状积分比较[分，（）]

表1 两组治疗前后中医症状积分比较[分，（）]

2.3 两组疗效和HPV 转阴率比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.165，P<0.05），见表2。观察组HPV 转阴率为95.00%（38/40），高于对照组的77.50%（31/40），差异有统计学意义（χ2=5.165，P<0.05）。

表2 两组疗效比较[例（%）]

2.4 两组治疗前后的阴道免疫微环境比较 治疗前，两组IL-17、IL-23、IL-6、IFN-γ 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组IL-17、IL-23、IL-6 水平均低于对照组，IFN-γ 高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后的阴道免疫微环境比较（）

表3 两组治疗前后的阴道免疫微环境比较（）

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.180，P>0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

HPV 持续性感染可使患者体内的恶性病变细胞不断繁殖、生长，同时白蛋白不断翻译、合成，最终形成子宫颈癌前病变甚至子宫颈癌，严重威胁患者身体健康，因此有效抑制患者HPV 病毒持续感染，减少病毒载量，是改善患者预后的关键[8-9]。而重组人干扰素α-2b 凝胶是临床治疗高危型HPV感染的常用药物，具有广谱抗病毒及调节免疫等作用，有效抑制HPV 病毒感染，阻断细胞增殖，从而抑制病情进展，但患者停药后的复发率较高，临床治疗效果并不理想[10-11]。中医学认为高危型HPV感染属于“带下病”“瘙疣”等范畴，主要是因患者肝肾脾等功能失调，机体正气不足，故湿热外邪侵袭，带脉失调所致，发病机制主要以湿热毒邪瘀滞为主，并伴有正气不足、气血失和、气虚血滞等症状，通过调理气血、扶正气及祛湿散瘀等治疗可有效改善患者局部子宫颈微环境，促使局部CD4+T淋巴细胞介导的免疫功能改善，有效降低子宫颈高危型HPV 的感染率[12-13]。而加味四妙汤可发挥益气固表、清热解毒、泻火除蒸、脱毒生肌等功效，与西药联合治疗，可有效达到标本兼治的目的，显著提高临床治疗效果[14]。

本研究结果中，观察组总有效率及HPV 转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组接触性出血、带下异常、腰骶酸痛、外阴瘙痒评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组IL-17、IL-23 与IL-6水平均低于对照组，而IFN-γ 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表明经联合治疗的效果确切。Th17 可分泌IL-17、IL-23、IL-6，而Treg 可分泌IFN-γ 等细胞因子，均属CD4+T 细胞亚群，介导细胞因子发挥着不同的免疫效应，二者存在动态平衡，而Th17/Treg 失衡在子宫颈感染中发挥重要作用，但经治疗后，患者IL-17、IL-23、IL-6 水平降低，IFN-γ 水平升高，患者各细胞因子水平改善明显，表明联合治疗可有效改善患者阴道免疫微环境，可有效促使HPV 转阴，改善患者预后。在韩莉莉[15]、刘敏[16]研究中均证实可有效提高HPV 转阴率，改善阴道免疫微环境，显著提高治疗效果，与本研究结果一致。分析其原因，加味四妙汤中的苍术、黄柏、薏苡仁与半边莲可发挥显著的健脾补肾、清热除湿功效；白花蛇舌草可清热解毒、脱毒生肌；黄芪可补气固元、健脾养血；当归可活血化瘀；金银花可清热解；五灵脂可行气止痛、活血化瘀；甘草可调和诸药[17-18]。多种药物联用，有效达到益气固表、清热解毒、泻火除蒸、脱毒生肌的作用。同时经现代药理学研究，黄芪可促使患者机体免疫力及抗应激能力增强；当归具有抗氧化、抗菌及抗癌等效果；白花蛇舌草中含有丰富的熊果酸及齐墩果酸等物质，可有效促使患者抗体形成，同时可增强白细胞的吞噬能力；苍术可改善脾脏动脉代谢功能，发挥显著的抗氧化作用，在与西药联合治疗，可显著提高临床治疗效果[19-20]。

综上所述，加味四妙汤联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗高危型HPV 感染疾病，可有效改善高危型HPV 感染患者阴道免疫微环境，提高临床治疗效果。