基于生存曲线和全身免疫炎症指数观察紫杉醇联合卡铂治疗老年卵巢癌的疗效

颜惠芳，徐榕，余映华，宋一丽

东南大学附属中大医院溧水分院妇产科，江苏南京 211299

卵巢癌具有较高的死亡率，属常见的妇科恶性肿瘤，其早期无明显症状，且卵巢处于盆腔深部，即使出现症状也难以察觉，因此大多数患者在疾病确诊时已经处于中晚期，错过了手术治疗的最佳时机［1］。研究［2］认为，卵巢癌多发于老年人群，此类患者各器官功能和机体免疫力均明显减弱，且合并较多疾病，给临床治疗带来了一定的挑战，因此应注重临床治疗方案的选择。目前临床上多采用紫杉醇联合铂类药物治疗老年卵巢癌，已取得一定的成效［3］。SII 指数属整合包括淋巴细胞和中性粒细胞等多种炎症免疫指标，可全面反映出个体免疫与炎症之间的平衡状态［4］。在上述背景下，本研究为了进一步使用生存曲线和SII指数评价紫杉醇联合卡铂对老年卵巢癌的治疗作用，分析二者在患者治疗前后的变化，以确定其是否可用于疗效评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2003年1月—2021年1月于东南大学附属中大医院溧水分院治疗的老年卵巢癌患者60 例，使用数字表法随机分为观察组和对照组，每组30 例。2 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究获得本院伦理委员会批准（伦理批号为KZU⁃CN020815）。

表1 2 组患者一般资料比较

1.2 病例纳入和排除标准

纳入标准： （1）经细胞学或者病理组织学确诊为卵巢癌； （2）年龄≥60 岁； （3）初次化疗； （4）KPS 评分≥60 分； （5）FIGO 分期为Ⅲ～Ⅳ期； （6）预期生存期≥6 个月； （7）患者知晓本研究，并签署知情同意书。符合上述所有标准的病例纳入本研究。排除标准： （1）合并宫颈癌和乳腺癌等其他肿瘤； （2）无交流能力； （3）无沟通能力； （4）精神异常； （5）意识不清；（6）重要脏器功能不全。具备上述任意1 项的病例不纳入本研究。

1.3 治疗方法

对照组患者使用紫杉醇联合顺铂方案治疗，即紫杉醇135 ～175 mg／m2加入到5%葡萄糖中静滴，3 h，化疗第1 天；顺铂70 mg／m2加入到0.9%生理盐水中静脉滴注，3 h，化疗第1 天。观察组患者使用紫杉醇联合卡铂方案治疗，即使用紫杉醇同对照组，卡铂使用剂量根据剂量计算公式获得，剂量＝AUC ×［0.85 ×［（140 －年龄）×体质量／［0.818 ×血肌酐］／25］，设定AUC ＝5，计算出卡铂剂量。将卡铂溶于葡萄糖溶液中，静注，1 h，化疗第1 天。2 组均间隔21 d行下1 个疗程治疗，共治疗2 个疗程。在化疗期间酌情采取利尿、护胃和保肝等干预。

1.4 观察指标与方法

分别于治疗前、治疗1 个疗程、治疗2 个疗程时采集患者晨起外周静脉血3 mL，分离出血清，用于指标观察，具体观察方法如下。

（1）肿瘤标志物测定：分别在各时间点采用赛默飞iBright⁃化学发光免疫分析仪测定肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）。（2）SII 指数［5］测定：分别在各时间点测定中性粒细胞计数、血小板／淋巴细胞比值（platelet ／ lymphocytes，PLR），计算SII 指数。SII 指数＝中性粒细胞计数／PLR。（3）临床疗效评价：在2 疗程结束后依据WHO 实体瘤评价标准［6］评价患者临床疗效，临床疗效分为4 个等级，即为完全缓解（Complete remission，CR）、部分缓解（Partial remission，PR）、稳定（Steady，SD）、进展（Progress，PD）。CR：病变完全消失并至少维持4 周以上；PR：病灶最大径、最大垂直径的乘积减少≥50%，且至少维持4 周以上； SD：病灶两径乘积缩小＜25%，或增大＜25%，无新病灶出现； PD：病灶最大径、最大垂直径乘积增大＞25%，或出现新病灶。总有效率＝（CR 例数＋PR 例数＋SD 例数）／总例数×100%。（4）化疗不良反应统计：对2 组患者化疗过程中产生的不良反应进行统计并对比，包括恶心呕吐、骨髓抑制和皮肤瘙痒等。（5）随访评价生存情况：在2 疗程结束后均做12 个月电话或者门诊随访，对患者生存情况进行评价，包括总生存期、无进展生存期和生存率。

1.5 统计学分析

数据均使用SPSS 22.0 软件进行分析。符合正态分布的计量资料使用均数±标准差（x—±s）表述，组间比较进行独立样本t检验，组内各时间点比较采用重复测量资料，进行重复测量方差分析；计数资料用例数和百分率表述，组间比较使用χ2检验；使用Log⁃Rank 检测进行生存期分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者肿瘤标志物水平比较

治疗前，2 组CEA、 CA125 和CA199 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 疗程和治疗2疗程，2 组CEA、 CA125 和CA199 水平均明显低于同组治疗前（P＜0.05），且2 组治疗2 个疗程CEA、CA125 和CA199 水平均明显低于同组治疗1 个疗程（P＜0.05），观察组CEA、 CA125 和CA199 水平均显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 2 组患者肿瘤标志物水平比较（±s）

注： 与同组治疗前比较，∗P ＜0.05；与同组治疗1 个疗程比较，＃P ＜0.05。

CEA （ng／mL）CA125 （U／mL）CA199 （U／mL）组别治疗前 1 个疗程 2 个疗程 治疗前 1 个疗程 2 个疗程 治疗前 1 个疗程 2 个疗程对照组（n ＝30）20.19±2.33 15.64±2.33∗11.27±2.10∗＃ 45.32±4.39 25.75±3.24∗15.43±2.76∗＃ 73.21±7.85 30.75±3.33∗ 20.93±3.40∗＃观察组（n ＝30）20.35±2.37 11.97±2.43∗8.31±0.96∗＃ 45.45±4.73 17.84±2.16∗8.65±0.94∗＃ 73.45±7.89 25.79±2.86∗ 13.42±2.09∗＃t 0.264 5.971 7.021 0.110 11.130 12.740 0.118 6.189 12.930 P 0.793 0.001 0.001 0.913 0.001 0.001 0.906 0.001 0.001

2.2 2 组患者SII 指数比较

治疗前，2 组SII 指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1 个疗程和治疗2 个疗程，2 组SII指数均小于治疗前（P＜0.05），且2 组治疗2 疗程SII指数小于治疗1 个疗程（P＜0.05），而观察组SII 指数均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组患者SII 指数比较（±s）

表3 2 组患者SII 指数比较（±s）

注： 与同组治疗前比较，∗P ＜0.05；与同组治疗1 个疗程比较，＃P ＜0.05。

SII 指数组别治疗前 1 个疗程 2 个疗程对照组（n ＝30）732.45 ±108.91 552.05 ±69.31∗ 396.84 ±54.33∗＃观察组（n ＝30）732.39 ±109.12 435.62 ±65.94∗ 312.91 ±62.01∗＃t 0.002 6.666 5.576 P 0.998 0.001 0.001

2.3 2 组患者临床疗效比较

观察组疗效高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组患者临床疗效比较

2.4 2 组患者化疗不良反应比较

观察组化疗不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2 组患者化疗不良反应比较

2.5 2 组患者生存周期比较

治疗后，观察组无进展生存期、总生存期和12个月生存率均高于对照组（P＜0.05）。见表6和图1。

图1 2 组随访12 个月生存曲线比较

表6 2 组患者生存周期比较

3 讨论

卵巢癌主要发生于老年人群，其发病隐匿，早期无明显症状，手术虽可切除病灶，但患者生存率仍处于较低水平，目前主要以化疗手段治疗老年卵巢癌［7］。

紫杉烷类药物属于具有抗癌作用的植物类药物，目前在临床多应用紫杉醇作为主要化疗药物，紫杉醇提取于短叶红豆杉的树皮，具有较为独特的抗癌作用，可经抑制癌细胞有丝分裂而诱导癌细胞凋亡［8］。据报道［9］，紫杉醇具有高度的亲脂性，代谢途径为肝脏，对肾脏的损伤较小，可用于多种恶性肿瘤的治疗，并未发现患者在应用紫杉醇后出现严重的超敏毒副不良反应，说明紫杉醇应用于抗癌有效且安全。以往临床上多以紫杉醇联合顺铂为基础的联合方案治疗卵巢癌。但随着其应用发现，患者使用此方案术后生存率仍处于较低水平，且顺铂具有胃肠反应和肾毒性，临床安全性并不理想。顺铂为既往常用铂类药物，但其不良反应较明显，因此目前临床上为了减少顺铂所致胃肠反应和肾毒性，常使用卡铂替代治疗，卡铂属于第2 代金属铂类抗肿瘤药物，作用机制和顺铂类似，主要经影响细胞周期干扰细胞增殖而发挥抗肿瘤作用［10］。相比于顺铂，卡铂在应用后无明显的蓄积作用，其不良反应较低，且与紫杉醇共同使用时，两者可分别作用于肿瘤细胞代谢的不同环节，协同作用，共同杀灭肿瘤细胞，增强化疗疗效［9，11，12］。鉴于此，本研究进一步验证老年卵巢癌患者使用紫杉醇联合顺铂及紫杉醇联合卡铂方案的有效性和安全性。结果发现，使用紫杉醇联合卡铂治疗的患者治疗有效率明显升高，且与恶性肿瘤进展有关的肿瘤标志物CEA、 CA125 和CA199 水平显著降低，且不良反应发生率较低，提示紫杉醇联合卡铂方案可用于老年卵巢癌的治疗，有效性和安全性均较高，本研究的结果验证了紫杉醇联合卡铂治疗老年卵巢癌的可行性。来泽等［13］研究显示，卡铂联合紫杉醇腹腔化疗可有效用于高级别浆液性卵巢癌的治疗，与本研究上述结果一致。

临床上多关注恶性肿瘤的发病机制。研究［14⁃15］认为，恶性肿瘤的发生常伴随着机体慢性炎症，炎症所致的细胞损伤、氧化应激、前列腺素升高和细胞因子表达异常，这些均可能是诱发癌变的因素。越来越多的研究［16⁃17］显示，与免疫炎症相关的淋巴细胞、血小板和中性粒细胞等异常表达时可经调控癌细胞生物学行为，最终诱导恶性肿瘤进一步发展。在上述背景下，临床提出了1 个指标，即为SII 指数，其整合淋巴细胞、血小板和中性粒细胞，可更准确地反映机体的免疫炎症状态。研究显示［18⁃19］，SII 指数越高表示患者炎症反应越强，免疫反应越弱。Nie 等［20］研究认为，SII 指数与卵巢癌患者临床预后相关，指数升高者总生存期和无进展生存期均较短。基于此，本研究将SII指数作为患者经紫杉醇联合卡铂疗效的评估指标。结果显示，治疗后SII 指数明显降低，提示紫杉醇联合卡铂可明显抑制患者机体局部免疫炎症反应，经抑制免疫炎症反应改变癌细胞生长环境，最终发挥治疗老年卵巢癌的作用，可用于疗效评价。

研究［21］认为，从恶性肿瘤患者生存预后方面可直观地反映临床疗效。本研究进一步分析患者的生存情况，利用生存曲线分析患者接受紫杉醇联合卡铂治疗的疗效。结果显示，与接受紫杉醇联合顺铂治疗的患者相比，接受紫杉醇联合卡铂治疗的患者总生存期、无进展生存期和12 个月生存率均较高，提示临床可根据患者生存情况来评价疗效。

本研究综合临床相关报道，以老年卵巢癌为研究对象，将SII 指数和生存情况作为紫杉醇联合卡铂方案治疗疗效的评价指标，具有一定的可行性和临床可操作性。但仍有以下不足： （1）所纳入的病例较少，可能存在数据统计偏差； （2）本研究仅分析患者治疗前后SII 指数变化，并未进一步分析SII 指数与患者各临床特征的关系及对疗效的预测价值； （3）对患者随访时间较短，并未做3年或5年等长期随访，其长期作用并不明确。因此，本研究结果和结论还需后续进行大样本、多中心和长时间的研究来验证，并要更加深入地分析SII 指数与患者各临床特征的关系及对紫杉醇联合卡铂化疗疗效的预测价值，以期造福于更多的老年卵巢癌患者。

综上所述，对老年卵巢癌患者使用紫杉醇联合卡铂的化疗策略，疗效明显，可改变SII 指数的异常，延长患者的生存期，临床在评价患者接受紫杉醇联合卡铂治疗疗效评价时，可参考增加生存曲线和SII 指数指标进行辅助评价。