弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤一例

刘沙沙 李小宝 任小刚

弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤（diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors，DLGNT）是一种罕见的胶质神经元肿瘤，临床表现无特异性。现报道一例DLGNT 患者，并回顾文献，加强对其影像表现的认识，拓展影像诊断思路。

病例资料患者，女，14 岁，无明显诱因出现头痛3 个月余来就诊，为枕部针刺样疼痛，伴有行为异常，大哭大喊，每次持续20 min 自行缓解，间隔6 h 左右上述症状再次发作，性质同前，每日发作3～4 次，间歇期完全正常，无头昏、头晕，无恶心、呕吐等不适，拒绝上学，平素性格孤僻。既往体健，否认传染病史。

实验室检查血常规白细胞8.29×109/L，中性粒细胞计数5.72×109/L，中性粒细胞百分比69%，血红蛋白132 g/L，红细胞3.68×1012/L。首次腰椎穿刺可见淡黄绿色脑脊液流出，测脑压420 mmH2O，脑脊液生化示总蛋白（TPUC3）1420 mg/L（参考值150～450 mg/L）。脑脊液常规显示红细胞4×106/L，其余细胞含量正常。脑脊液细菌、真菌培养及病毒抗体检测均阴性。

查体：体温：37.2℃，脉搏：68 次/分，血压：113/71 mmHg，呼吸：19 次/分，心肺腹查体无特殊；神情谵妄，对答部分切题，查体不配合，双侧瞳孔圆形等大，直径约3 mm，光敏，颈亢，脑膜刺激征、四肢肌力及四肢肌张力检查不配合，可见四肢自主活动，活动不受限，四肢肌肉无压痛，无肌萎缩，双下肢病理征阴性。临床考虑颅内感染伴躯体化障碍。

CT 平扫示右侧海马区片状稍高密度结节，范围约1.4 cm×1.5 cm，形态不规则，边界不清（图1a）。MRI 平扫示双侧海马区见小片状异常信号影，T1WI 呈稍高信号，T2WI 呈稍低信号，边界不清，幕上脑室系统稍增宽（图1b、1c）；SWI 示右侧海马区不规则小片状低信号，较大层面约11 mm×6.5 mm（图1d）。MRI 增强示双侧大脑半球、小脑多发硬脑膜及软脑膜增厚并明显强化，双侧海马、小脑蚓部可见斑片状强化（图1e、1f）。颈椎MRI 增强示颈4 椎体水平脊膜见结节状异常强化影，脊膜广泛增厚并强化（图1g）；胸椎及腰椎MRI 增强所示脊膜广泛增厚并明显强化（图1h、1i）。影像诊断：考虑脑膜炎。

图1 a)CT 平扫轴位示右侧海马区斑片状稍高密度影（箭）；b)、c)MRT1WI、T2WI平扫轴位示右侧海马肿胀（箭），双侧海马区结节样T1WI 稍高信号（箭），T2WI 稍低信号影（箭），边界欠清；d)SWI 轴位示右侧海马区不规则低信号区（箭）；e)T1WI增强轴位示双侧海马区斑片状异常强化（箭）；f)T1WI 增强轴位示双侧脑沟、脑回多发线状异常强化（箭）；g)颈椎MR 增强矢状位示颈4 锥体水平脊膜呈结节样强化（箭）；h)、i)MR增强矢状位示胸椎及腰椎脊膜广泛性增厚并强化（箭）

术中所示：取右侧颞叶大脑组织，肉眼所见为灰白色不整形组织，体积1.5 cm×1 cm×0.5 cm，切面灰白实性质软。

病理检查（图2）：免疫组化结果：Vim（+），EMA（-），PRauto（-），GFAP（-），Olig2（+），IDH1（-），NeuN（-），Syn（灶状+，个别细胞阳性），NSE（-），NF（-），S100（+），Ki-67（增值指数约4%），特殊染色结果：网染（+）。病理诊断为弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤，局灶区域细胞生长活跃。

图2 a)免疫组化（IHC×200）肿瘤细胞表达Olig2；b)HE 染色（×100），肿瘤细胞沿着软脑膜呈弥漫性生长，并可见少突胶质样肿瘤细胞

讨论 1.概述

弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤（DLGNT）首次出现在2016 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类中的神经元和混合神经元-胶质肿瘤一类，被认为是一种发生在软脑膜的弥漫性病变，伴或不伴实质损伤［1］。以前曾被描述为播散性少突胶质样软脑膜肿瘤、胚胎发育不良神经上皮瘤样肿瘤、脑膜胶质瘤病、弥漫性软脑膜神经细胞瘤、弥漫性软脑膜神经节细胞瘤和弥漫性软脑膜少突胶质细胞瘤［2］。在国内外多为个案报道。好发于儿童与青少年，男性多见，成人报道也逐渐增多［6］。由于肿瘤细胞在蛛网膜下腔明显聚集，临床表现以脑积水为主。可出现局灶性神经症状，包括脑神经损伤、共济失调和脊髓压迫，或伴癫痫发作［3,4］。

2.病理机制及组织学分析

DLGNT 是以弥漫性软脑膜病变为特征，镜下组织学形态观察表现为肿瘤组织沿着软脑膜呈弥漫性生长，由少突胶质细胞样肿瘤细胞组成，胞核大小一致、中等圆形、核仁不明显。在2016 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类中DLGNT除了表达少突胶质细胞转录因子2（oligodendrocyte transcription factor 2，Olig2）和S-100 蛋白（S-100）外还表达突触素（synaptophysin，Syn）。在部分病例中可以检测到额外的神经元成分。免疫组织化学染色，肿瘤细胞胞核表达Olig2；胞质表达微管相关蛋白-2（microtubule associated protein-2，MAP-2）、S-100和Syn，约50%病例表达胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）且常局限于小部分肿瘤细胞；不表达上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、神经元核抗原（neuronal nuclei，NeuN）和IDH1 R132H突变［1］。而在最新2021年第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类中基于组织学及分子标记物对中枢神经系统肿瘤进行进一步的分类，其中列举了DLGNT 中关键的基因/分子特征改变表现为KIAA1549-BRAF 融合，1p（甲基化组）［5］。

大多数此类肿瘤具有低级别的组织学外观，相应的核分裂指数小于1%，表现相当不活跃。然而，有些肿瘤确实表现出间变性的组织学特征，包括有丝分裂率增加，甚至微血管增生，这些肿瘤的临床过程更有侵略性［6,7］。目前为止DLNGT 的分级尚不明确。

3.影像诊断及鉴别

多数文献报道DLGNT 的影像学特征为多发、分布于脑和脊髓表面的软脑膜下囊性病变，并伴有弥漫性软脑膜线状、结节状强化，通常没有原发的实质性肿块。Lakhani等［2］报道的7 例儿童病例中描述了特征性弥漫性异常软脑膜强化最常见于基底池和后颅窝，以及沿脊膜强化，有时可见类似囊肿的小结节状T2WI 高信号软脑膜病变，也可表现为孤立的脊髓肿块，没有软脑膜受累或颅内肿块。本例患者最初表现为局部脑实质密度及信号异常，与文献报道不符，但增强都表现为脑膜、脊膜的弥漫性异常强化，局部呈结节样强化。

DLGNT 的主要鉴别诊断：（1）脑膜淋巴瘤。MRI 平扫表现特点为T1WI 呈等或稍低信号，T2WI 呈等信号且信号均匀，未见钙化、出血改变，DWI 示肿瘤边缘呈稍高信号，ADC值可见肿瘤内部减低，增强后肿瘤整体均匀强化，内部可见明暗相间细条形的“放射状”改变，可见异常脑膜尾征［8,9］。（2）白血病浸润脑膜及脊髓。白血病浸润软脑膜是白血病细胞经脑膜血管向蛛网膜下腔播散的结果。MRI 表现为软脑膜及脑沟内小条状、线状异常信号，T1WI 及T2FLAIR 为高信号，这是白血病细胞浸润软脑膜引起渗出物积聚在蛛网膜下腔所致，增强后可见软脑膜明显强化。白血病细胞亦可浸润脊髓，MRI 检查主要表现为脊髓内斑片状T1WI 稍低信号，T2WI 稍高信号 影，增强可强化或不强化［10］。（3）肥厚性硬脑膜炎。临床以头痛及颅神经麻痹症状最常见。以脑膜和/或脊髓硬膜局限性或弥漫性纤维增厚位特征，MR 增强冠状位上具有特征性的“奔驰征”和“夜间埃菲尔铁塔征”［11］。（4）脑膜转移。有原发恶行肿瘤病史。CT 平扫上多表现为脑膜局部增厚、结节及双面凸透镜状，正常或脑池、脑沟密度增高和脑积水，也可出现硬膜下血肿伴新鲜出血样改变。MRI 增强上表现为蛛网膜下腔结节、线状及斑块状强化，深入邻近脑沟，并可沿血管周围间隙浸润邻近脑实质，弥漫性者呈糖衣状包裹脑实质，其他表现包括脑积水、脑实质转移瘤及其周围水肿。

DLGNT 是一种较为罕见的肿瘤，在影像诊断上较为困难，最终都需手术活检及组织病理检查诊断。回顾本例，患者年龄较小，临床表现主要为头痛，以枕部为主，发作时精神行为异常，神经系统查体以颈亢为主，临床表现无特异性。最初影像学表现为脑实质局部密度及信号异常，弥漫性脑膜及脊膜异常强化，结合腰椎穿刺蛋白含量升高，首先考虑颅内感染可能性大。进一步明确性质，脑脊液细菌培养或涂片检出相应细菌可诊断化脓性脑膜炎，检出抗酸杆菌及结核分枝杆菌DNA 阳性或诊断性抗结核治疗有效可诊断结核性脑膜炎，脑脊液墨汁染色阳性可诊断新型隐球菌性脑膜脑炎，脑脊液病毒特异性抗体阳性则诊断为病毒性脑膜炎，但该患者反复腰穿进行脑脊液细菌、真菌培养及病毒抗体检测均阴性，无法明确脑膜炎性质，而进行抗炎、脱水、抗病毒治疗后头痛症状持续存在，脑脊液蛋白含量持续升高，无法支持颅内感染诊断，最终进行病理活检诊断为DLGNT。DLGNT 的脑脊液生化检查常表现为蛋白含量显著升高，但细胞学检查常为阴性是该肿瘤的特点［12,13］，尚未见脑脊液检出肿瘤细胞的报道［14］。

4.治疗及预后

由于DLNGT 罕见，至今还没有针对DLGNT 的标准治疗方案。肿瘤的位置和大小、肿瘤增殖系数、基因突变和治疗方法都会影响DLGNT 的预后［6］。现在多以化疗为主，Aguilera 等［15］证明化疗可稳定病情，最常见的化疗方案是卡铂/长春新碱（C/V），也可以进行放疗及手术治疗，但预后并不清楚。Valiakhmetova 等［16］也报道了两例通过靶向药物治疗抑制DLGNT 生长，预后良好，但会出现不同程度的不良反应。