江苏省15家医院极低/超低出生体重儿抗生素使用现状调查

赵娟娟 韩树萍 余章斌 潘兆军 周勤 姜善雨 万俊 张琳王淮燕 孟孟 徐艳 陈筱青 薛梅 杨丽 吴明赴 顾瓅0* 卢红艳乔瑜 吴新萍 谷传丽2 侯玮玮 高艳 仰守红4 张纪华 刘松林

（1.南京医科大学附属妇产医院/南京市妇幼保健院新生儿科，江苏南京 210004；2.淮安市妇幼保健院新生儿科，江苏淮安 223002；3.无锡市妇幼保健院新生儿科，江苏无锡 214002；4.江阴市人民医院新生儿科，江苏江阴 214400；5.常州市妇幼保健院新生儿科，江苏常州 213000；6.徐州医科大学附属医院新生儿科，江苏徐州 221002；7.南京医科大学第一附属医院新生儿科，江苏南京 210004；8.泰州市人民医院新生儿科，江苏泰州 225300；9.扬州大学附属医院新生儿科，江苏扬州 225001；10.南通市妇幼保健院新生儿科，江苏南通 226001；11.江苏大学附属医院新生儿科，江苏镇江 212000；12.扬州市妇幼保健院新生儿科，江苏扬州 225001；13.苏北人民医院新生儿科，江苏扬州 225001；14.连云港市妇幼保健院新生儿科，江苏连云港 222000；15.徐州市妇幼保健院新生儿科，江苏徐州 221009）

抗生素是早产儿救治中最重要的药物之一，及时合理使用抗生素能改善患儿预后［1］。不合理或过度使用抗生素可能会增加耐药率，同时增加真菌血症、坏死性小肠结肠炎及死亡的风险［2-4］。近年来，发达国家一直致力于通过抗生素管理措施减少新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）的抗生素使用，成效显著［5］。与发达国家相比，国内2021年多中心研究显示胎龄<34周的患儿抗生素使用人数占比约88.4%，中位抗生素使用率（antibiotic use rate，AUR）为44/100 住院日［6］，远高于发达国家的AUR （25/100 住 院日）［7］。国内也有研究显示，通过成立抗生素管理团队、前瞻性的审计、反馈等一系列措施，有效地减少了NICU 的抗生素使用［8-9］。本研究的目的是通过回顾性研究分析江苏省15家医院极低/超低出生体重儿抗生素使用现状，调查减少抗生素使用措施的实施情况，为促进NICU抗生素管理的质量改进提供临床依据。

1 资料及方法

1.1 研究对象

选择江苏省NICU 母乳喂养质量改进临床研究协助组中15家医院（其中三级甲等综合医院7家，三级甲等妇幼保健院8家）的患儿为研究对象。纳入标准：2019 年1 月1 日至2020 年12 月31 日收入NICU 治疗的出生体重<1 500 g 的极低/超低出生体重儿。排除标准：临床资料缺失者。本研究纳入分析的是静脉注射抗生素，但预防真菌感染的氟康唑治疗不纳入分析。本研究已获得南京医科大学附属妇产医院伦理学委员会批准（伦理号：宁妇伦字［2016］73号）。

1.2 数据收集

采用回顾性研究，收集15家医院收治的极低/超低出生体重儿的一般情况、抗生素使用情况等相关资料，包括极低/超低出生体重儿人数、胎龄、出生体重、新生儿危重评分、抗生素使用人数、抗生素使用时间、住院时间。

参考国内外指南［10-13］、医学文献综述［5，8-9，14-16］、美国疾病控制和预防中心的抗生素管理的关键要素［17］等信息，总结了10项减少抗生素使用的干预措施调查问卷，包括：（1）成立抗生素管理团队；（2）抗生素预授权；（3）每周联合药师查房前瞻性审计抗生素使用；（4）制定抗生素使用月报表；（5）每月针对月报表的反馈进行医护教育及培训；（6）实施抗生素管理持续质量改进；（7） 48 h 排除感染停止经验性治疗；（8）肺炎5 d 疗程评估停药；（9）临床败血症5 d疗程评估停药；（10）感染性疾病临床诊疗指南规范依从性。通过问卷调查了解15 家医院关于上述10项干预措施的实施情况。

1.3 相关定义

（1）AUR是1种或多种抗生素使用时间与住院时间的比值，标化为每100住院日描述；（2）新生儿危重评分的标准参照2001 年发表的《新生儿危重病例评分法（草案）》［18］；（3）抗生素管理团队由临床医师、传染病专家、药学专家、护士组成，具有管理和监督责任［17］；（4）感染性疾病临床诊疗指南规范依从性：指临床医师对国内外发表的指南或共识中关于感染性疾病抗生素使用建议的依从情况，包括脑脊液培养阳性且无并发症的化脓性脑膜炎疗程10~21 d；脑脊液培养阴性的化脓性脑膜炎疗程10~14 d；确诊败血症疗程10~14 d；内科保守治疗的坏死性小肠结肠炎疗程7~14 d；尿路感染疗程7~14 d［10-13］。

1.4 质量控制

江苏省NICU 母乳喂养质量改进临床研究协作组2017年建立早产儿数据库，该数据库系统收录所有参与单位胎龄<32周或出生体重<1 500 g早产儿的临床数据。依据数据库填写说明，对数据录入人员进行培训，每月核查数据的质量和完整性［19-21］。

10 项减少抗生素使用调查表中含使用时间的措施（7~10项），通过分层随机抽样抽取数据库病例进行审核。每家医院抽样15 份病例，包括5 份48 h 排除感染病例、4 份肺炎病例、3 份临床败血症病例、3份用于审查感染性疾病临床诊疗指南规范依从性病例。指定调查组中2名成员审查病例中措施实施情况，若审查该措施的病例符合率≥95%，则判定该医院有该措施实施［22］；若调查结果与判定结果不一致，以实际审核判定为主。所有的审核及质控人员均对调查表的内容进行培训并考核通过，最终调查表结果由调查组内2名质控人员负责核查，存在异议的进行协商认定。

1.5 统计学分析

采用SAS 9.4 软件进行统计学分析。偏态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，计数资料采用数和百分比（%） 表示。调整后抗生素使用率（adjusted antibiotic use rate，aAUR）即采用Poisson 回归，以每个患者的住院时间为偏移量，调整胎龄、出生体重、新生儿危重评分混杂因素后的AUR，同时采用Poisson回归比较各医院间aAUR差异。实施减少抗生素使用措施的项目数与aAUR的相关性采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究对象情况

2019 年1 月1 日 至2020 年12 月31 日 江 苏 省NICU母乳喂养质量改进临床研究组中15家医院共收治极低/超低出生体重儿1 940例，排除临床资料不全20例，最终纳入研究1 920例，胎龄中位数为29.6周，出生体重中位数为1 240 g，新生儿危重评分中位数为96分。见表1。

2.2 抗生素使用情况

15 家医院纳入研究的1 920 例婴儿中1 846 例（96.15%）使用抗生素，AUR中位数为50/100住院日。各医院抗生素使用人数占比为92.4%~100%，AUR 为24~100/100 住院日。见表1。采用Poisson回归，调整胎龄、出生体重、新生儿危重评分混杂因素后，各医院aAUR 为27~87/100 住院日，各医院间aAUR 比较差异有统计学意义（Z=18.280，P<0.01）。见图1。

图1 江苏省15 家医院调整胎龄、出生体重、新生儿危重评分后的抗生素使用率

表1 江苏省15家医院极低/超低出生体重儿一般情况及抗生素使用情况

2.3 调查问卷中10项减少抗生素使用措施的实施情况

10 项干预措施中成立抗生素管理团队、每周联合药师查房前瞻性审计抗生素使用、每月针对月报表进行医护教育及培训、实施抗生素管理持续质量改进、48 h排除感染停止经验性治疗、肺炎5 d 疗程评估停药、临床败血症5 d 疗程评估停药、感染性疾病临床诊疗指南规范依从性此8项措施开展的医院不足一半。具体实施情况见表2。

表2 15家医院10项减少抗生素使用措施及实施医院数［n（%）］

2.4 减少抗生素使用措施实施项目数与aAUR 的相关性

Spearman 相关分析显示，随着实施减少抗生素使用措施的项目数增多，aAUR减少，两者呈负相关（rs=-0.564，P=0.029），见图2。

图2 减少抗生素使用实施项目数与aAUR的相关性

3 讨论

本文通过对江苏省15 家医院极低/超低出生体重儿回顾性研究，发现抗生素使用比例及AUR高，且不同医院间存在差异。减少抗生素使用措施实施的数量与aAUR呈负相关，10项减少抗生素使用的措施中，8项措施开展的医院不足一半，需引起关注。

本研究中极低/超低出生体重儿抗生素使用人数占比为96.15%，远高于国内外其他多中心研究的水平，如加拿大84.9%［7］、中国88.4%［6］和湖南省69.1%［23］。本研究AUR中位数是50/100住院日，高于加拿大多中心研究的25~29/100 住院日［7］，与全国的44/100 住院日［6］、湖南省的53/100 住院日类似［23］。有研究表明极低/超低出生体重儿早发性败血症发病率达10.96‰［24］，感染风险高，早期需评估有无发生败血症风险。但由于感染症状无特异性，难以与早产儿本身发育不成熟相鉴别，为避免延误诊治造成严重后果，临床医师往往早期开始进行经验性抗生素治疗。这可能是本研究中抗生素使用比例及AUR高的重要原因。

本研究15 家医院AUR 中位数从24~100/100 住院日，差异高达4倍，调整胎龄、出生体重、新生儿危重评分混杂因素后仍存在显著差异。本协作组中曾报道血培养阳性确诊败血症的发生率为5.92%［25］，可见本协作组中高的AUR 并没有高的明确感染率来支持，考虑部分抗生素的使用存在不合理性。而不合理或过度使用抗生素可能会增加真菌血症、坏死性小肠结肠炎及死亡的风险［2-4］，尤其是对无确诊败血症或坏死性小肠结肠炎的极低/超低出生体重儿，AUR 每增加10%严重并发症风险增加1.18 倍，死亡风险增加2.04 倍［7］。因此，通过科学、有效的措施减少NICU抗生素的使用势在必行。

国内外在减少NICU 抗生素使用的过程中积累了较多经验［5］。本协作组基于国内外文献综述及指南总结了10 项减少抗生素使用的措施。国外有研究通过对制订感染性疾病的诊治指南或规范、教育培训、定期总结反馈抗生素的使用情况，确定改进项目，进行持续质量改进等措施，使AUR减少了43%，住院期间未使用抗生素的患儿比例增加2 倍多［16］。采用对排除疑似感染的经验性治疗使用“48 h 硬性停止”、肺炎及无培养证实败血症实施5 d 疗程等措施，在9 个月内成功将抗生素使用量减少了27%［15］。国内有研究通过成立抗生素管理团队、抗生素预授权、每周联合药师查房前瞻性审计-反馈和制订抗生素使用月报表等措施，使得AUR 降低了20%~30%［8-9］。上述多项研究表明，实施质量改进有助于减少抗生素的使用，且不会增加晚发型败血症、死亡或坏死性小肠结肠炎等严重并发症的发生率［8，15］。

本研究中极低/超低出生体重儿AUR 处于较高水平，且不同医院间差异大，其原因有：（1）只有2家医院有明确的抗生素管理团队对抗生素的管理进行监督，其余医院无明确管理团队，未能对一些有效的措施进行落实和监督。例如对于每周联合药师查房前瞻性审计抗生素使用这一措施实施的医院数只有40%，加强管理团队的建立并监督管理措施的实施，这将是后续质量改进的重点；（2）对于48 h 排除感染停止经验性治疗、临床败血症及肺炎5 d 疗程评估停药，这3 项措施实施的医院数均小于30%，今后的质量改进工作也将着力于提高上述3项措施的执行率；（3）感染性疾病临床诊疗指南规范依从性只有20%，可能与不同医院医师对疾病的诊断和处理上的差异有关［26］，质量改进的工作需落实各医院间同质化的培训。

本研究通过回顾性分析发现AUR 高且各医院间差异大，并采用调查表的方式发现造成此现象的原因，为后续质量改进提供方向。本文设计调查问卷表，采用分层随机抽样方式对数据进行审核，结果更客观，但也存在一定局限性。第一，抗生素使用时间用于量化抗生素使用的情况，未记录抗生素使用的频次和剂量，可能存在量化比实际使用偏多的情况。第二，本研究未能统计分析抗生素使用谱的情况。第三，虽然在回归模型中调整可能影响抗生素使用的胎龄、出生体重及新生儿危重评分，但仍可能存在其他残留的混杂因素，如胎膜早破≥18 h、绒毛膜羊膜炎等。第四，该研究仅为江苏省部分医院的资料，且未包括所有江苏省内的同级别医院，同时成员单位为专科医院和综合医院的混合体，成员单位的基线入组标准并未统一。

综上所述，本研究发现江苏省15家医院极低/超低出生体重儿的AUR 高，且不同医院间存在较大差异，实施减少抗生素使用措施的数量与aAUR呈负相关。本协作组下一步将开展多中心的抗生素管理措施的质量改进临床研究，改进措施包括持续对医护人员再教育，加强抗生素管理团队的建立及监督责任，前瞻性审计、反馈，对医护人员进行同质化培训等，通过计划、执行、研究、再执行的方法，以期降低早产儿AUR。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。