基于SEER数据库中第一原发肺癌患者的远处转移特征及预后分析

王根旺，吕镗烽

0 引 言

根据2021年全球最新癌症数据显示，2020年中国新增457万癌症病例，死亡病例达到300万，在全世界范围内均排在第一，中国俨然已经成为全球肿瘤负担最重的国家[1]。其中，肺癌无论从发病率还是死亡率来说，都位居恶性肿瘤首位。肺癌常见的病理类型主要有腺癌、鳞癌和小细胞癌。以往鳞癌是全世界最为多见的肺癌类型，近年来腺癌的发病率已经超过鳞癌，占所有肺癌的40%～60%，其病情进展相对缓慢，但早期易出现血行转移，治疗效果和远期生存情况也不及鳞癌[2-4]。小细胞癌属神经内分泌癌，在肺癌所有类型中恶性程度最高，生长快，早期就可出现淋巴道或者血道转移，存活期大多少于12个月，小细胞癌往往没有手术机会，但放疗及化疗效果相对显著[5-7]。肿瘤发生远处转移使治疗效果不理想，是导致患者死亡的主要原因，而脑和骨骼是肺癌较为常见的转移部位，约占转移总数的60%～70%[8]。据报道，约三分之一的患者在诊断之时就已经存在远处转移[9]。远处转移已经成为阻碍肺癌治疗的重要绊脚石，因此深刻认识肺癌转移的模式以及预后相关影响因素变得十分重要，但不同病理类型的肺癌远处转移模式一直未得到大样本数据的阐释。SEER数据库涵盖了美国30%以上的人口，并且纳入了患者的基本信息、分期信息、治疗信息以及随访信息等，所以该数据库病例数量大且数据全面，其独特优势吸引了全球很多研究人员对其进行发掘。故本研究基于SEER数据库分析了三种最常见的病理类型肺癌的转移模式及预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究人群选择SEER数据库在2010年之后才增添了患者的转移位置信息，故我们从SEERStat 8.3.9软件中选择了“incidence data from 18 registration centers with additional treatment fields”，纳入了2013-2016的肺癌数据。排除了以下的患者：①病理类型不是鳞癌(ICDO=8070/3)、腺癌(ICDO=8140/3)和小细胞肺癌(ICDO=8041/3)的患者。②原发病灶不是肺癌的的患者。③不能密切随访(active follow)的患者。④生存时间显示为0个月的患者。

2 结 果

2.1 临床特征统计经筛选后，共纳入于2013-2016年诊断的肺癌患者65 361例，年龄中位数为67.8岁，男女比例接近，其中男33 935例，女31 426例。本研究只纳入了3种临床上较为多见的病理类型：分别是腺癌36 696例，鳞癌17 772例，小细胞癌10 893例。此外，分析患者基线特征发现，年龄、种族、性别、分化程度、手术、AJCC分期、放疗、化疗、骨转移、脑转移、肝转移、肺转移在鳞癌、腺癌和小细胞癌等多种类型的患者中差异有统计学意义(P<0.001)，见表1。

表1 不同病理类型肺癌患者的基线特征

2.2 肺癌远处转移及不同病理类型转移模式分析在65 361例研究对象中，总共有26 451例(40.5%)发生了远处器官转移，按照转移人数排序分别是骨转移13 417例(20.5%)，肺转移9 698例(14.8%)，脑转移9 300例(14.2%)，肝转移7 439例(11.4%)，其中部分患者存在多处器官转移。从不同病理类型的角度看，腺癌的转移部位排序依次为：骨转移、肺转移、脑转移和肝转移。鳞癌的转移部位排序依次为：骨转移、肺转移、肝转移和脑转移。小细胞癌的转移部位排序依次为：肝转移、骨转移、脑转移和肺转移。见图1。

图1 不同病理类型肺癌患者远处转移情况

2.3 肺癌不同转移模式的生存分析在单因素COX回归模型中，纳入了SEER数据库中提供的较为常见的一些变量，见表2。将P<0.05的变量纳入多元COX回归方程，得出了一系列第一原发肺癌的独立预后因素：女性比男性的肺癌预后更佳(HR 0.8；95%CI 0.8～0.8；P<0.001)。相较于鳞癌，腺癌的预后更好(HR 0.8；95%CI 0.8～0.8；P<0.001)，而小细胞癌的预后更差(HR 1.1；95%CI 1.1～1.2；P<0.001)。相比于高分化肿瘤，较低分化的肿瘤往往有着较差的生存表现(HR均>1；P均<0.001)。相较于Ⅰ期的患者，较高的AJCC分期均显著增大了肺癌患者的死亡风险(HR均>2；P均<0.001)。在不同的治疗方式中，手术(HR 0.3；95%CI 0.3～0.3；P<0.001)和化疗(HR 0.4；95%CI 0.4～0.4；P<0.001)改善预后的效果最佳，而放疗(HR 0.8；95%CI 0.7～0.8；P<0.001)也具有一定的改善生存的效果。而在调整混杂因素之后，骨转移(HR 1.5；95%CI 1.4～1.5；P<0.001)和脑转移(HR 1.5；95%CI 1.4～1.5；P<0.001)的预后是最差的，肝转移的患者也具有较高的死亡风险(HR 1.4；95%CI 1.3～1.4；P<0.001)，肺转移的患者相对于其他器官转移来说预后表现较好(HR 1.1；95%CI 1.1～1.2；P<0.001)。见表2。

表2 肺癌不同转移模式的单因素和多因素COX回归生存分析

在K-M生存曲线分析中，伴远处转移的肺癌患者的总死亡率(overall mortality，OM)更高，这就意味着伴远处转移患者的生存率更低。无远处转移的肺癌患者的1年和3年生存率分别为63.1%和43.5%，中位生存期为21.7个月。而伴有远处转移的肺癌患者1年和3年生存率分别为28.5%和17.7%，中位生存期为6.9个月，见图2。

图2 有无远处转移肺癌患者的中位生存期比较

3 讨 论

恶性肿瘤可经过血行、淋巴道等方式转移，其中淋巴转移是通过淋巴管转移至锁骨上、颈部和腋窝淋巴结，血行转移最常见于肺、肝、脑和骨的毛细血管床，而一旦出现远处转移往往意味着患者就已经失去了手术的机会并且预后不佳[10-11]。肺癌既原发性支气管肺癌，是一种起源于支气管粘膜或者腺体的恶性肿瘤，无论从发病率还是死亡率来说，我国都是肺癌大国，严重危害我国居民的身体健康。而有近1/3的患者在初诊为肺癌时就已经伴有远处转移。较为常见的有骨转移、脑转移、肝转移，最为常见的是骨转移。骨转移患者往往伴有溶骨性病变，可引起病理性骨折[12]；脑转移的患者可伴有颅内压增高、头痛、恶心呕吐以及精神异常等症状[13]；肝转移的患者可出现肝区疼痛、食欲不振以及黄疸等症状；而在第八版肺癌分期中明确指出原发肿瘤对侧肺叶出现卫星结节分期至少为M1b期，归属于Ⅳ期晚期肿瘤[14]。肺鳞癌和腺癌一般要到晚期才会出现转移灶，而小细胞肺癌往往在早期就可出现转移[15-16]。有学者报道，肺癌骨转移的中位生存期为13个月左右，1年生存率为54.3%，2年生存率为12.9%[17]。而一项单中心的回顾性研究表明肺癌脑转移的发生率在23%～65%之间不等，其中位生存期为8.6个月，1年和2年的生存率分别为28.7%和9.4%[18]。有文献报道肺癌肝转移的发生率为38%～44%，而其预后差，多在7个月内死亡[19]。然而不同病理类型的肺癌的转移模式未得到大样本数据的阐述，不同部位的转移对生存时间的影响也存在争议，因此本研究基于SEER数据库进行了此大样本量的数据分析的研究。

本研究共纳入原发性肺癌患者65 361例，其中26 451例(40.5%)存在远处器官转移。在总体人群中骨转移和肺转移的比例较高，脑转移和肝转移的比例较少，其中部分患者存在不止一处的远处转移。在不同的病理类型亚组中，腺癌最容易出现骨转移，较少出现肝转移；鳞癌最易出现骨转移，较少出现脑转移；而小细胞癌最易出现肝转移，较少出现肺转移。了解不同病理类型肺癌远处转移情况有利于帮助临床对肺癌患者进行有针对性的检查。

此外我们还采用多因素COX回归分析探究了第一原发肺癌的影响预后的独立因素，调整了不同混杂因素对生存的影响。小细胞癌的生存时间最短，鳞癌的生存时间其次，腺癌的生存表现最佳。而在不同的转移部位中，骨转移不仅发病率最高，其预后也是最差；而脑转移和肝转移的预后与骨转移几乎相当；肺转移的发病率虽然位居第二，然而其预后却是这几种远处转移中最好的。远处转移将患者的中位生存期从21.7个月大大缩短至6.9个月。

本研究还存在以下不足：①SEER数据库只包含了北美的患者数据，而缺乏其他国家地区的数据，同时没有提供基因靶向治疗和免疫治疗等信息，这些因素也可能对其预后影响显著；②由于选取的是2013-2016年的数据，所以缺乏患者长期生存数据。

综上，本研究通过对大样本量数据库病例资料的分析，针对不同病理类型的肺癌转移模式和预后影响因素进行分析研究，以期对临床判断不同病理类型肺癌的转移模式和预后有所帮助，从而使患者能够更有针对性地进行相关检查和治疗，后续我们也将结合研究结果，进行中国肺癌人群的相关病例数据的大样本量的前瞻性的研究和分析，以进一步提高临床对肺癌患者诊疗的效果，减轻由肺癌带来的疾病负担。