早期应用益生菌对动脉瘤性蛛网膜下腔出血38例神经功能和认知功能恢复的影响

沈俊，李道龙，杨振时，张玉忠，李志勇

蛛网膜下腔出血（SAH）是一种严重的出血性脑血管疾病，病死率高，而对存活的病人往往造成难以修复的神经功能和认知功能的损伤。不仅如此，SAH 还可以对其他多种器官产生影响［1］。除了有效的手术治疗之外，对SAH 病人后期的综合治疗一直是临床工作的重点与难点。近年来，“脑-肠轴”概念的提出，使得临床上逐渐关注肠道菌群与中枢神经系统损伤后恢复之间的关系［2］。一些研究显示，在多种中枢神经系统疾病发生后，胃肠黏膜结构与功能即发生病理性改变，继而产生一系列肠道细菌异位、系统性免疫激活、肠道细菌代谢物改变等，一定程度上影响了神经功能和认知功能的恢复，而应用益生菌改善肠道微生态有助于神经功能和认知功能的恢复［3-5］。本研究旨在探索对动脉瘤性SAH 病人的早期益生菌治疗与其炎症水平以及预后恢复之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018 年6 月至2019 年12 月之间收治入院的SAH 病人76 例，所有病人均经头颅CT 及数字减影血管造影证实为动脉瘤性SAH，Hunt-Hess（H-H）分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：（1）病情轻微的H-H 分级Ⅰ级病例；（2）生命体征不稳定、HH 分级V 级以及其他存在益生菌治疗禁忌证的病例；（3）动脉瘤未处理或未彻底处理的病例。

以随机数字表法分为观察组38 例与对照组38例。观察组采用常规综合治疗+益生菌治疗，对照组采用常规综合治疗。分别记录两组病人性别、年龄、术式、H-H 分级、平均住院日等指标。两组间性别、年龄、术式、H-H分级、住院时间均差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，病人或其近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组给予常规综合治疗，包括腰穿或腰大池脑脊液引流、钙离子拮抗剂、脱水、神经营养等治疗；观察组在对照组常规治疗的基础上，给予双歧杆菌三联活菌胶囊（上海信谊药厂有限公司，批号S10950032，批次04720150832），每次2 粒，1天2次，每粒胶囊活菌不低于1.0×107CFU。

1.3 疗效判定观察指标两组病人在治疗1 周后比较肺部感染、尿路感染、消化道出血的发生率；比较两组病人入院时和治疗1周后的外周血中白细胞介素（IL）-6，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），C 反应蛋白（CRP）、降钙素原含量。两组病人均分别于出院当日以及出院后半年复查时接受疗效评价。采用改良Rankin 量表对病人生活自理能力进行评分，评分越高，表明神经功能损伤越严重。采用1995年全国脑血管病学术会议定稿的脑卒中病人临床神经功能缺损程度评分标准进行神经功能缺损评分，评分越高，表明病情越严重。采用简明智能量表（MMSE）对病人认知功能进行评分，评分越高，表明认知功能越好。所有评分均由1名神经外科医师与1名神经内科医师采用盲法实施。

1.4 统计学方法以SPSS 19.0 软件进行统计。计量资料符合正态分布的以± s表示，组间比较采用成组t 检验，同组治疗前后比较使用配对t 检验；不符合的以中位数（下、上四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 并发症发生率比较观察组消化道出血、肺部感染、尿路感染的发生率均明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

表1 两组动脉瘤性蛛网膜下腔出血临床资料比较

表2 两组动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗1周后并发症发生率比较/例

2.2 外周血炎症指标比较两组血清IL-6、TNF-α、CRP、降钙素原水平在治疗1 周后与治疗前相比，均差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗1 周后血清IL-6、TNF-α、降钙素原水平均明显低于对照组（P＜0.05），两组CRP 差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 神经功能恢复比较出院时，两组间改良Rankin评分、神经功能缺损评分、MMSE 评分均差异有统计学意义（P＜0.05），提示早期应用益生菌能显著改善病人出院时的神经功能与认知功能。出院半年，两组间改良Rankin 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组间神经功能缺损评分、MMSE 评分均差异有统计学意义（P＜0.05），提示早期应用益生菌对神经功能缺损以及认知功能改善的治疗效应在出院半年仍然明显。见表4。

3 讨论

SAH 是一种严重危及生命安全的出血性脑血管疾病，年发病率约为2/10 万～22/10 万，其中引起SAH 最常见的原因是动脉瘤的破裂［6］。由于动脉瘤的发生往往无明显症状，故而对SAH 的预防存在一定的难度。近些年来，尽管SAH 的病死率有所下降，但是仍然有8%的病人在SAH 发生时或者达到医院之前死亡，而存活的病人往往会有严重的后遗症［7-8］。临床针对SAH 的治疗方法，一般是以手术为主，辅助综合治疗方案，而SAH 病人的预后往往取决于多种因素，其中包括出血量的多少、再次出血的可能性、并发症的发生以及迟发型脑缺血的发生［9］。故而对SAH 病人的恢复，尤其是神经功能和认知功能的恢复，一直是临床上的重点和难点，也是临床治疗SAH亟待解决的问题。

越来越多的研究证实，“脑-肠轴”在中枢神经系统损伤后发挥重要的作用。中枢神经系统的损伤可以导致胃肠道的组织结构和功能上的双重损伤，使得肠道通透性增加、屏障能力下降［10-11］。Kigerl等［12］研究发现，在脊髓损伤的小鼠模型中，肠道菌群可以通过肠黏膜进入腹腔，并严重地抑制了小鼠运动能力的恢复。并且在对比抗生素破坏小鼠肠道菌群和益生菌（VSL#3）治疗的小鼠脊髓损伤模型后发现，益生菌治疗能显著减轻小鼠神经损伤和脊髓病理改变，提示改善肠道微生态能促进中枢神经损伤后神经功能的恢复。此外，有研究报道，帕金森病的发病可能与肠道菌群失调之间关系密切［13］。在一项随机对照试验中发现，帕金森病病人在应用益生菌或益生元发酵牛奶之后，完整的排便次数和排便频率较对照组之间有着明显的改善，提示益生菌对神经系统疾病的恢复存在着一定的直接作用［14］。另一方面，据报道，约有70%以上的免疫细胞定殖于肠道相关淋巴组织［15］。中枢神经系统损伤后，一些内毒素也可以透过肠黏膜进入血循环，造成内毒素血症，同时可以释放多种炎性因子，如CD40、TNF-α、核因子-κB、IL-6等。这些炎性因子可以直接产生炎症效应，或者通过激活肠道相关淋巴组织中的免疫细胞，从而加重中枢神经系统损伤后的神经炎症反应［16-17］。所以，在中枢神经系统损伤之后，改善肠道微生态环境，能够有效地减少炎症反应。许多临床研究证实，早期应用益生菌对缺血性脑卒中［18］、帕金森病［14］、脑外伤［19］等病人的神经功能和认知功能的恢复上，具有积极的作用。而目前针对SAH 病人应用益生菌治疗的研究还比较少见。

表3 两组动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗1周前后血清炎症指标水平比较/± s

表3 两组动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗1周前后血清炎症指标水平比较/± s

注：IL-6为白细胞介素-6，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，CRP为C反应蛋白。①与治疗前相比，P＜0.05。

组别对照组观察组t值P值例数38 38 IL-6/（ng/L）治疗前43.90±3.17 44.58±3.79 0.88 0.382治疗后41.58±4.90①30.71±4.34①10.24＜0.001 TNF-α/（ng/L）治疗前15.59±1.44 15.28±1.75 0.79 0.435治疗后39.55±6.01①34.19±5.85①3.94＜0.001 CRP/（mg/L）治疗前13.06±0.91 12.87±1.21 0.74 0.464治疗后25.11±3.55①23.75±3.61①1.66 0.051降钙素原/（μg/L）治疗前0.40±0.11 0.37±0.09 0.95 0.348治疗后0.68±0.17①0.49±0.15①5.17＜0.001

表4 两组动脉瘤性蛛网膜下腔出血出院时、出院半年改良Rankin评分、神经功能缺损评分及MMSE评分比较/分

本研究结果表明，早期应用益生菌治疗，可以减少病人并发症的发生率；同时，在应用益生菌后1周，观察组外周血中IL-6、TNF-α 和降钙素原水平均低于对照组，表明益生菌可以减轻系统性炎症反应。近年来，越来越多的研究证实，神经炎症广泛参与神经退行性变过程，其可以通过直接介导蛋白质的错误折叠和聚集，影响神经突触的可塑性，从而加重神经功能和认知功能的损伤［20］。我们推测，相对较低水平的系统性炎症反应可以减少透过血脑屏障的外周免疫细胞的数量，从而减少神经炎症反应，发挥促进神经功能和认知功能恢复的作用。同时，益生菌本身具有修复肠黏膜屏障功能的作用，这种作用可以减少免疫细胞的激活和减轻炎症反应。故而从本临床研究结果来看，笔者认为应用益生菌促进SAH 后的神经功能和认知功能的恢复是通过减轻炎症反应实现的，这种效果被认为是一种广泛性。但益生菌是否可以通过某种特异性机制来促进中枢神经系统的疾病的恢复，尚待具体的机制研究来证实。

综上所述，对动脉瘤性SAH 病人早期给予益生菌治疗可以减轻炎症反应，降低并发症的发生，并且有助于病人短期和长期神经功能和认知功能的恢复，且临床应用方便，成本较低，适合临床推广。