超选动脉内溶栓治疗急性视网膜中央动脉闭塞的疗效探讨

王卫，赵尚峰，张宝瑞，梁熙虹，康军

急性视网膜中央动脉闭塞（c e n t r a l retinal artery occlusion，CRAO）发病率约为2/10万人年，男性高于女性，随着年龄增长而增加，80岁以上人群的发病率高达10.1/10万人年[1-3]。急性CRAO通常会在数小时内导致永久性视网膜缺血。来自颈内动脉、主动脉弓或心脏的栓子是视网膜动脉阻塞的主要原因[4]。超选经动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis，IAT）治疗CRAO于1984年被首次报道[5]，该术式通过微导管超选眼动脉，将溶栓剂直接引入眼循环，具有直接对血栓进行溶栓治疗的理论优势，同时可降低颅内和全身出血的风险。研究发现CRAO与病变侧颈内动脉狭窄密切相关[6]；此外，临床治疗过程中，病变侧颈动脉狭窄也会影响IAT治疗的效果[7]。中国人群颅内动脉粥样硬化发生率较西方高[8]，明确国人IAT治疗CRAO的疗效和影响因素具有重要的现实意义。本研究回顾性分析在首都医科大学附属北京同仁医院神经外科接受经眼动脉超选IAT治疗的CRAO患者18例，探讨超选IAT治疗急性CRAO的疗效以及同侧颈动脉狭窄对治疗后预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析首都医科大学附属北京同仁医院神经外科2019年4月-2020年5月连续收治的CRAO患者。入组标准：①年龄≥18岁；②确诊为CRAO且进行了超选IAT治疗；③发病到住院时间＜120 h；④病历记录、随访信息完整；⑤3个月内未进行过颅内手术。排除标准：①限制IAT治疗的相对和绝对禁忌证，包括未控制的高血压、凝血功能障碍、抗血栓治疗、急性心肌梗死、症状性颅内出血、症状性脑梗死等；②合并可能影响视觉检查结果或其他眼部缺血性疾病，如视网膜分支动脉阻塞、眼缺血综合征、视网膜中央静脉阻塞和增生性糖尿病视网膜病变；③医源性CRAO。

本研究中CRAO诊断参照美国心脏协会2021年发布的视网膜中央动脉阻塞管理声明中的标准[9]：①突发的无痛性单眼视力丧失，伴同侧相对性传入性瞳孔障碍；②眼底镜检查发现视网膜水肿、樱桃红色斑点、视网膜动脉中节段性血流缓慢、视神经盘异常情况，另外，光学相干断层扫描、光学相干断层血管造影或荧光素血管造影均可支持CRAO诊断；③排除其他可导致急性无痛性视力丧失的疾病，包括玻璃体和视网膜脉络膜出血、视网膜脱离和急性视神经病变等。

1.2 治疗方法 患者或其家属签署手术知情同意书后，进行IAT治疗。局部麻醉下采用Seldinger技术行股动脉置管，全身肝素化。造影明确诊断后，将导引管置于颈内动脉岩骨段，微导丝携带微导管超选至眼动脉近端开口处输送尿激酶溶栓。眼动脉或颈内动脉狭窄或闭塞时，可先经微导管进行局部尿激酶溶栓，开通后再超选进入眼动脉。当眼动脉存在吻合支，可通过吻合支进行尿激酶溶栓。溶栓过程中回撤微导管间断造影了解开通情况。术中密切观察患者情况，如有不适（如眼痛、视力下降等）则停止给药。尿激酶用量视病情而定，通常25万～30万单位+生理盐水30 mL经微导管以1 mL/min的速度缓慢推注，30 min后复查造影，判断溶栓情况。术后穿刺点止血带加压包扎，下肢制动24 h（图1）。

1.3 数据收集和疗效评估 根据住院病历采集患者的年龄、性别等人口学信息以及症状、既往病史（高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、缺血性卒中），记录患者发病到IAT治疗时间、是否有动脉炎性病变、是否有病变同侧颈动脉狭窄以及术后7 d内CT检查是否有出血并发症。眼科医师在治疗后1周进行最佳矫正视力（best-corrected visual acuity，BCVA）检查，判断视觉改善情况。BCVA换算为最小分辨角对数（logarithmic values of the minimum angle of resolution，logMAR）视力，视觉改善定义为视力较术前提高≥0.3 logMAR[5]。根据患者术后视觉有无改善分为视觉改善组和视觉未改善组，比较2组的人口学信息、临床特点及病变侧颈动脉狭窄情况。

根据IAT术前或术中DSA影像判断病变侧颈动脉狭窄情况，采用华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病（warfarin and aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID）研究标准计算颈动脉狭窄程度[1]，将患者分为颈动脉无狭窄（颈动脉狭窄＜50%）组和颈动脉狭窄/闭塞组（颈动脉狭窄≥50%），比较2组的人口学信息、临床特点和术后视觉改善情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料用M（P25～P75）描述，组间比较采用Mann-Whitney检验；计数资料用例数和率（%）表示，组间比较采用Fisher精确概率法。所有检验均取双侧P值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点 本研究共纳入18例进行超选IAT治疗的CRAO患者，18眼受累，男性12例（66.7%），女性6例（33.3%），年龄52.5（38.8～64.3）岁。其中术前单眼突发、无痛性急剧视敏度和周边视觉丧失，视力仅存光感或数指患者16例（88.9%）；完全失明患者2例（11.1%）。既往高血压7例（38.9%），糖尿病3例（16.7%），冠心病3例（16.7%），高脂血症11例（61.1%），既往缺血性卒中4例（22.2%），动脉炎性CRAO 1例（5.6%）。患者发病到IAT治疗时间平均为70.0（42.0～77.3）h，8例（44.4%）患者合并病变侧颈动脉狭窄或闭塞，5 例（27.8%）患者治疗后视觉改善，1例（5.6%）患者溶栓第二天头颅CT平扫示少量皮层出血，经脱水减轻脑水肿、清除自由基以及脑保护等治疗后好转。

2.2 视觉改善组与未改善组特点比较 18例CRAO患者中，5例（27.8%）视觉改善，13例（72.2%）视觉未改善。2组患者的一般资料、患侧、既往史、动脉炎性病变、出血并发症等差异均无统计学意义。视觉改善组发病到IAT治疗时间较视觉未改善组短，但差异无统计学意义。视觉改善组病变侧颈动脉狭窄或闭塞1例（20.0%），比例视觉未改善组病变侧颈动脉狭窄或闭塞（7例，53.8%）低，但差异无统计学意义（表1）。

表1 CRAO患者超选IAT治疗后视觉改善组与未改善组特点比较

2.3 病变侧颈动脉狭窄/闭塞与视觉改善的关系 18例CRAO患者中，8例（44.4%）存在病变侧颈动脉狭窄或闭塞，10例（55.6%）病变侧颈动脉无狭窄。2组患者的一般资料、患侧、既往史、发病到IAT治疗时间、动脉炎性病变、出血并发症差异均无统计学意义。病变侧颈动脉狭窄/闭塞组视觉改善1例（12.5%），无狭窄组视觉改善4例（40.0%），但差异无统计学意义（表2）。

表2 病变侧颈动脉狭窄/闭塞组和无狭窄组临床特点及视觉改善情况

3 讨论

CRAO是视网膜中央动脉的主干或其分支阻塞引起的视网膜急性缺血导致视网膜功能障碍的眼科急症。CRAO主要病因是栓子栓塞，也可由血管炎引起[10]。栓子来源包括心脏栓子，颈内动脉、主动脉弓等大血管斑块脱落，胆固醇是最常见的栓子类型，其次为血小板纤维蛋白和钙化栓子，以及医源性化妆品填充物等。CRAO的发生与同侧颈动脉狭窄密切相关，一项纳入103例CRAO患者的单中心研究发现，37%的患者伴有同侧颈动脉狭窄[11]。此外，欧洲的1项研究对77例CRAO患者进行了病因筛查，发现31例（40%）伴有颈动脉狭窄[12]。本研究发现CRAO伴有颈动脉狭窄/闭塞的比例为44.4%（8/18），稍高于上述研究。本研究中颈动脉狭窄/闭塞组的视觉改善率有低于无狭窄组的趋势（12.5%vs. 40.0%），但差异未达统计学意义。近期有研究表明，颈动脉狭窄程度高、斑块形态复杂的CRAO患者在接受IAT治疗后同侧眼的血管再灌注恢复欠佳[7]。一般认为严重狭窄或具有复杂斑块的颈动脉患者的同侧眼动脉具有更严重的狭窄，IAT术中溶栓药物难以输注。此外，由于动脉栓塞、原位血栓栓塞和血流动力学不稳定，狭窄闭塞性颈动脉和眼动脉也易导致视网膜梗死。颈动脉狭窄斑块破裂栓子可能来源于纤维帽和脂质坏死核心，这些成分可导致溶栓困难[13]。因此，明确栓子类型对于CRAO的治疗很重要，需要进一步研究。

CRAO血管开通时间与视网膜损伤程度及视觉恢复密切相关[9]。在老年恒河猴CRAO模型的研究中发现，CRAO发生＜97 min时，未发现视神经损伤；闭塞240 min后，则出现严重且不可逆的视神经损伤[14-15]。目前建议CRAO静脉溶栓治疗时间窗为4.5 h，也有研究将时间窗设定为6 h[16]，还有研究发现6～12 h内溶栓治疗患者也可获益[17]。目前，欧洲评估小组眼内溶解（European assessment group for lysis in the eye，EAGLE）研究是唯一开展的针对CRAO进行超选动脉溶栓的前瞻性、随机对照试验，其入组标准为症状出现24 h内的CRAO患者，但是由于治疗组的表现未能超过保守治疗组而被提前停止入组[3]。本研究中症状出现到IAT治疗的平均时间为70.0（42.0～77.3）h，不能说明早期进行超选IAT治疗的效果，需进一步探究在较短时间窗内进行超选IAT治疗疗效的研究。

理论上CRAO的超选IAT治疗是直接将溶栓剂注入眼动脉内溶解血栓，溶栓剂进入体循环的量少，能够降低颅内和全身出血的风险[18]。本研究纳入经严格筛选的18例CRAO患者进行IAT治疗，5例视觉改善，术后仅有1例出现轻微皮层出血，经对症治疗好转。这提示经过严格筛选的CRAO患者，在超时间窗进行IAT治疗是可行的。

本研究为回顾性分析，对症状的判断、治疗的标准等存在异质性的可能，另外，本研究入组的例数较少，也可能影响结果的偏倚。CRAO的发病率相对较低，后续需多中心、前瞻性的联合研究和分析来进一步判断药物治疗和介入治疗的安全性和有效性。