院内卒中再灌注治疗研究进展

刘子悦，朱以诚

在急性缺血性卒中的早期管理中，再灌注治疗是改善患者预后最关键的措施。社区卒中患者常因转运到医院的时间超出再灌注治疗窗而失去治疗机会。遗憾的是，院内卒中患者虽然发病时置身医院环境，但由于其基础病情复杂、识别困难、禁忌证多等因素，再灌注治疗率仍然较低[1-8]。美国跟着指南走-卒中（get with the guidelines-stroke，GWG-stroke）项目2008-2018年的数据显示，院内卒中患者接受静脉溶栓和血管内治疗的比例仅分别为15.5%和3.7%[5]。国内1项单中心研究报道院内卒中静脉溶栓率仅为5.4%[7]，提示目前我国院内卒中识别预警和救治流程存在缺陷。因此，有必要建立院内卒中再灌注治疗的规范化救治体系，以早期识别卒中，提高再灌注治疗率，从而改善患者的预后。

本文对院内急性缺血性卒中再灌注治疗的现状、存在的阻碍及预后进行阐述，并参照国内外实践经验提出改进建议。

1 院内卒中再灌注治疗率

目前国内外指南均推荐静脉rt-PA溶栓作为发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者的首选治疗方法[9-10]。在近20年的国外报道中，院内卒中静脉溶栓率多在3.7%～11.1%之间，且多项研究发现院内卒中静脉溶栓率与社区卒中相比甚至更低[1-6，8，11-38]（图1）。国内报道中，院内卒中溶栓率为1.1%～5.4%[7，39-41]，但缺乏院内卒中与社区卒中静脉溶栓比较的大样本研究报道。2015年后，血管内治疗对急性缺血性卒中的有效性和安全性获得了循证医学支持[42]。目前的报道显示，与静脉溶栓相比，血管内治疗在院内卒中治疗中的潜力更优[1，11，14，16，42]：①血管内治疗的时间窗较长；②院内卒中患者常见的围手术期、抗凝治疗等不是血管内治疗的禁忌证；③院内卒中患者中大血管闭塞比例更高，更适合进行血管内治疗。法国1项单中心研究的数据显示，院内卒中患者接受血管内治疗的比例显著高于社区卒中患者（45.3%vs. 10.4%）[11]。但更多的研究显示，目前院内卒中患者血管内治疗的总体水平仍较低（1.0%～9.4%）[15，17]。

图1 近20年国外发表院内卒中研究报道的再灌注治疗率[1-6，8，11-38]

在治疗方法的进步和支持政策的推动下，院内卒中再灌注治疗的临床应用取得了一定的进步。基于美国GWTG-Stroke数据库分析2008-2018年院内卒中患者再灌注治疗的趋势：2018年与2008年相比，静脉溶栓率（19.1%vs. 9.1%）和血管内治疗率（6.4%vs. 2.5%）均明显提高，尤其是2015年后，院内卒中的血管内治疗率有较大幅度的提高[5]。

2 院内卒中再灌注治疗的阻碍

院内卒中再灌注治疗的实施存在诸多阻碍因素。近期1项美国的单中心回顾性研究显示，211例院内缺血性卒中患者中，排除溶栓禁忌证后仅有87例（44%）符合静脉溶栓条件，而最终只有3例（1.4%）进行了溶栓治疗[4]。另1项美国单中心研究报道显示，导致院内卒中患者溶栓延迟或取消的主要原因包括卒中事件识别、病情评估、影像检查等流程延迟，围手术期或服用抗凝药物等溶栓禁忌[18]。下面对这些阻碍因素分别进行阐述。

2.1 院内卒中的识别存在挑战 识别可能的卒中事件是启动卒中绿色通道流程的前提。由于住院患者基础疾病复杂、一般情况欠佳，且部分患者存在术后麻醉、镇静等影响意识判断的情况，故快速、准确地识别卒中事件存在一定挑战[4，14，19]。

与社区患者相比，启动卒中绿色通道的院内患者中最终确定为卒中模拟病的比例更高（61.0%～73.2%vs. 45.5%～48.6%）[14，21]，且卒中模拟病的病因谱也有很大差异[4，14，26，30，43-45]（图2）。住院患者最常见的卒中模拟病是代谢或中毒相关脑病，其次为癫痫、心源性病因、全身感染等[4，14，20-23]，部分没有明确的神经系统定位症状或体征，非神经科医师或护理人员在缺乏相关知识的情况下常难以识别。

图2 院内和社区卒中模拟病病因比较[4，14，26，30，43-45]

由于院内卒中患者的上述特点，其识别延迟的情况普遍存在。1项日本的单中心研究报道，院内卒中患者发病后15 min内得到评估的比例仅有28%[24]。美国GWG数据库显示，在非神经科住院的院内卒中患者自末次正常时间到识别卒中的中位时间长达194 min[21]。中国台湾的1项单中心前瞻性研究中，院内卒中患者的中位识别时间长于社区卒中患者（102 minvs.76 min）[39]。基于如上现状，提高院内卒中的识别率、缩短识别时间是改进院内卒中诊治的迫切需求。

2.2 院内卒中再灌注治疗禁忌证较多 对于初步评估为缺血事件的院内卒中患者，预估的再灌注治疗可行性是推动绿色通道流程的主要动力。临床实践中，院内卒中患者再灌注治疗的禁忌证，特别是静脉溶栓的禁忌证比例较高，是其再灌注治疗率低的主要原因之一[25]。

对于院内卒中，静脉溶栓最主要的2项禁忌证是近期外科手术史和正在进行抗凝治疗。美国1项研究显示，上述2种禁忌证分别占院内缺血性卒中的23%和20%[46]。另外，还有研究显示，将轻型非致残性卒中列为溶栓禁忌也是院内卒中溶栓率低的一个原因[4]。1项双盲随机对照试验显示，阿替普酶溶栓治疗轻型非致残性卒中与阿司匹林相比没有额外获益，且增加出血风险[47]。但该研究中卒中的病因分布与院内卒中差异较大，参考价值有限。目前尚无院内轻型卒中再灌注治疗的有效性和安全性的证据，有待进一步研究。

2.3 流程延迟是院内卒中溶栓治疗最主要的阻碍 除了识别延迟外，院内卒中溶栓绿色通道各环节的延迟也比较明显，是导致超出治疗窗、失去再灌注治疗机会的主要原因。

2022年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）提出了院内卒中评估和管理流程各节点的推荐完成时间，主要包括：卒中识别＜5 min、识别到神经科专科评估＜10 min、识别到头颅影像学评估＜25 min、识别到静脉溶栓首剂＜60 min、识别到血管内治疗＜75 min[48]。但目前的研究数据显示，院内卒中溶栓绿色通道各环节耗时多数超出了上述时间范围。2008-2018年美国GWTG-Stroke数据库报道，在接受静脉溶栓和血管内治疗的院内卒中患者中，识别到完成头颅CT检查的中位时间分别为33 min和38 min，识别到再灌注治疗的中位时间分别为81 min和165 min[5]。国内的报道中，院内卒中从症状识别到完成CT检查的中位时间为53～113 min，到静脉溶栓首剂的中位时间为43～99 min，到股动脉穿刺的中位时间为82～185 min，到血管再通的中位时间为117～268 min。造成溶栓各环节完成延迟的原因复杂，涉及院内卒中患者自身特点、溶栓团队配置、设施资源、规章政策、组织管理、监督反馈等诸多因素。表1汇总了针对院内卒中再灌注治疗流程节点、延误原因及对应的改进策略的研究结果[1，4-5，11，14-18，23，26-29，32-33，35-39，48-67]。

表1 院内卒中再灌注治疗流程节点、影响因素及改进靶点

3 院内卒中再灌注治疗的预后及影响因素

多项研究结果的数据提示，接受再灌注治疗的院内卒中患者比社区卒中患者的预后更差[1-2，5-6，11，17，23，27，31，34-35，37-39，59]（表2）。美国的卒中登记数据也显示，无论是接受静脉溶栓还是血管内治疗，院内卒中患者出院时的功能指标和死亡率均较社区卒中患者更差[5-7]；法国1项单中心前瞻性研究发现，接受再灌注治疗的院内卒中和社区卒中患者相比，90 d死亡率更高（23.4%vs. 15.1%）、90 d预后良好（mRS 0～2分）比例更低（40.6%vs. 57.4%）[11]。主要原因可能为：①院内卒中患者一般存在更多的基础疾病，卒中病因复杂，症状较重且较易出现并发症[1-3]；②院内卒中的再灌注时间延迟，导致再灌注治疗效果更差[37-38]。

表2 院内 卒中再灌注 治疗的预后

在调整基线病情严重程度和再灌注时间后，有研究对院内卒中再灌注治疗的预后得出了不一样的结论：1项国际多中心队列观察性研究发现，与社区卒中相比，基线特征相匹配的院内卒中患者再灌注治疗后的出血转化率、功能结局和死亡率相似[27]。上述法国研究中，在调整了基线NIHSS和再灌注时间后，院内发病与症状性脑出血、90 d mRS、死亡率均不相关[11]。另外，在接受血管内治疗的患者中，院内卒中和社区卒中患者有相近的血管再通率[1，17，34，39]。

综上所述，基线病情较重和再灌注时间延迟是导致院内卒中患者预后不良的主要因素，但与同等病情的社区卒中患者相比，院内卒中患者可以通过再灌注治疗获得相似的获益。由此可见，积极推动建立并改进院内卒中再灌注治疗流程，是改善患者预后的关键措施。

4 院内卒中再灌注治疗的改进策略

2022年AHA发表的改善院内卒中评估和管理的最佳实践科学声明系统阐述了关于建立院内卒中预警、救治体系及质量监督的建议，着力于改善院内卒中患者的预后[48]。基于目前再灌注治疗进程中的阻碍，需结合我国国情及各级医院的特征，建立针对性的院内卒中诊治流程。

4.1 加强院内卒中识别 非神经科专科的医护人员和家属缺乏卒中相关知识是遗漏、延误卒中识别最重要的原因之一。针对全部医护人员的卒中知识培训以及对卒中高危患者和家属进行卒中宣教、发放知识宣传手册等措施有助于提高院内卒中的识别率[28，61]。“FAST”“卒中120”等快速卒中识别工具被证实对卒中有较好的识别效力，具有推广价值[63-64]。另外，2CAN评分是专门针对院内卒中患者开发的评分量表，包含临床缺陷评分、近期心脏手术、心房颤动史和新入院患者等4个项目，在单中心研究中2CAN≥2分对卒中识别的敏感性和特异性分别为92.2%和69.6%[63]，可能成为非神经科人员评估卒中的工具，但其诊断价值需在多中心研究中进一步验证。

由于大多数住院卒中患者不能主诉卒中症状，且医护人员通过人工的神经系统查体来检测卒中体征的频率有限，一些连续的神经功能评估的设备被用以监测卒中发生。如利用便携式定量脑电图监测脑电活动的不对称性改变，对识别缺血性卒中的敏感性为75%，是有潜力的院内卒中高危患者监测的辅助手段[65]。

误报是对潜在的卒中做出快速反应的自然结果，住院患者基础疾病和卒中模拟病的复杂性，使得院内卒中的误报率更高。既往研究显示，卒中模拟病的患者接受溶栓治疗总体上是安全的[68]。有待开发更具特异性、快捷的卒中诊断工具来提高院内卒中识别的准确性。

4.2 加速绿色通道流程 绿色通道快速、有效地实施有赖于具有专业知识、迅速反应能力、精确任务分工、标准流程框架的卒中团队的响应。卒中团队的组成主要包括神经内科、神经外科、放射科、检验科、急诊科、药剂科、信息中心、收费室等医院各科室工作人员。启动溶栓绿色通道后，以上所有部门按照既定流程进行院内卒中患者的救治。

绿色通道流程的科学设计是其顺利实施的基础条件，国内外多个中心报道了优良的绿色通道流程案例，且实施后该中心院内卒中的识别率、再灌注时间等指标均有一定程度的改善[7，24，26，32，55，59，61，69]（表3）。这些绿色通道改良方案的共同特征如下。①启动环节：允许医师外的其他有资质人员启动绿色通道；②人员配置：组建卒中团队，并进行培训和模拟演练；③设备资源：使用卒中救治包、救治车，集中院内卒中患者检查和再灌注治疗所需的设备和药品；④流程设计：各项检查或治疗的准备工作同步开展以节约时间；⑤知识推广：全院范围内进行卒中知识宣教和绿色通道流程普及工作；⑥监督反馈：每次绿色通道流程实施后定量反馈并进行针对性改良。

表3 国内外院内卒中绿色通道改良方案的主要特征及成果

4.3 灌注成像检查的应用 院内卒中患者基础情况普遍较差、主诉报告发病比例低，如从麻醉中恢复并伴有局灶性缺陷、基线状态记录不清或镇静/意识障碍等情况，不明时间发病的比例相对社区卒中更高，因而这部分患者通常因超出治疗窗而不能接受再灌注治疗。CT灌注成像及MRI灌注成像可为发作时间不明的院内卒中患者提供再灌注治疗的机会。根据DWI或CTP联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用Trevo装置行神经介入治疗（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo，DAWN）研究和影像评估筛选缺血卒中患者血管内治疗3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）等临床试验结果，满足缺血-梗死不匹配患者的血管内介入治疗时间窗可延长至24 h；急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓治疗（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits，EXTEND）研究、回波平面影像溶栓评估试验（echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET）、MRI指导醒后卒中溶栓有效性和安全性（efficacy and safety of MRI-based thrombolysis in wake-up stroke，WAKE UP）研究等研究结果也支持对符合条件的发病4.5～9 h或醒后卒中患者进行阿替普酶溶栓治疗[70]。

与社区卒中相比，院内卒中在获得紧急MRI检查方面具有一定优势，但目前国内外报道的院内卒中流程并未常规纳入灌注成像检查。因此，在开发和设计发病时间不明确的院内卒中的临床诊疗路径时，应考虑纳入灌注成像检查，以筛选出可以进行再灌注治疗的患者。

综上所述，院内卒中再灌注治疗率低和治疗延迟是患者预后不良的重要因素。未来仍需加强院内卒中的早期识别及预警，并根据各级医院的基础条件和特点，建立更加完善的院内卒中绿色通道急救流程，以提高再灌注治疗率并改善患者预后。