亮丙瑞林联合生长激素治疗中枢性性早熟女童的疗效及对骨代谢的影响

张毅 颜玉 麻静

性早熟是指女童在8 岁之前或男童在9 岁之前发生的性早熟。在大多数情况下,性早熟是下丘脑-垂体-性腺轴过早激活的结果,因此也称为中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)。中枢性性早熟通常是特发性的,除非存在明确的原因(如肿瘤、脑积水、脑损伤或颅脑创伤等)［1］。中枢性性早熟除了其他第二性征,例如阴毛的早期生长等特征外,通常伴随存在早期骨成熟、线性生长加速和盆腔超声改变(卵巢、子宫和肾上腺体积的异常变化)。性早熟可能导致骨骼的过早闭合,最终导致身高下降以及其他影响,如心理压力等［2］,青春期早期女性比同龄人存在更多的行为问题。因此,有必要早期对性早熟女性进行治疗和评估。近年来,临床广泛使用促性腺素释放激素类似物(GnRHa)治疗中枢性性早熟,能减缓生长发育速度［3］。目前生长激素已逐渐应用于中枢性性早熟的治疗中,然而其对患儿骨代谢的影响尚不明确。本研究拟观察亮丙瑞林联合生长激素治疗中枢性性早熟女童的疗效及对骨代谢的影响,为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019 年1 月～2020 年1 月本院儿童保健科收治的中枢性性早熟女童患儿60 例为研究对象,全部患儿均符合中枢性性早熟的诊断标准［4］,均满足以下纳入标准：①8 岁之前出现中枢性性成熟；②骨龄/实际年龄(BA/CA)＞2岁,PAH受损严重；③促黄体激素释放激素(LHRH)刺激试验中促黄体生成素(LH)峰值≥5 U/L 且LH 峰值/促卵泡激素(FSH)峰值≥0.6。排除标准：①排除合并自身免疫系统疾病的患儿；②排除合并心、肝、肾功能不全的患儿；③排除依从性差,不能按时遵医嘱接受药物干预的患儿。将患儿随机分为观察组和对照组,各30 例。本研究得到本院伦理委员会的批准。所有患儿及家属均知情同意。

1.2 方法 观察组患儿给予亮丙瑞林联合人生长激素治疗,重组人生长激素0.10～0.15 IU/(kg·d),睡前30 min 皮下注射1 次；注射用醋酸亮丙瑞林皮下注射,剂量100 μg/kg,间隔4 周使用1 次,连续给药 3 个月,于3 个月后进行 LHRH 激发试验,在下丘脑-垂体-性腺轴功能确定受到完全抑制后将剂量调整为60～80 μg/(kg·次)。对照组给予亮丙瑞林治疗,注射用醋酸亮丙瑞林用法用量与观察组相同。两组均治疗12 个月。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组治疗前后生长指标、生长因子、骨代谢指标。在LHRH 刺激测试中收集了患儿CA、BA、体重、身高、体质量指数(BMI)和实验室参数。测定患儿HtSDS、PAH。采用电化学发光免疫分析法检测生长因子,如血清类胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor,IGF-1)水平。采用电化学发光免疫分析法检测血清骨代谢标志物,包括Ⅰ型原胶原氨基N 端前肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide,PⅠNP)、骨钙素 N 端中分子片段(medium molecular fragment of osteocalcin N terminal,N-MID)、Ⅰ型胶原羧基端肽交联(β-cross-linked C-telopeptide of typeⅠcollagen,β-CTX)水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后生长指标比较 治疗前后,两组身高、BA 组内及组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗前,两组HtSDS 及PAH 比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组HtSDS、PAH 均显著高于治疗前,且观察组HtSDS 和PAH 均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后生长指标比较()

表1 两组治疗前后生长指标比较()

注：与治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.2 两组患儿治疗前后IGF-1 水平比较 治疗前,两组IGF-1 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组IGF-1 水平均显著低于治疗前,但观察组IGF-1水平高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后IGF-1 水平比较(,ng/ml)

表2 两组治疗前后IGF-1 水平比较(,ng/ml)

注：与治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组患儿治疗前后骨代谢指标比较 治疗前,两组PⅠNP、N-MID、β-CTX 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组β-CTX 水平与本组治疗前及组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组PⅠNP、N-MID 水平均低于治疗前,且观察组PⅠNP、N-MID 水平均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后骨代谢指标比较()

表3 两组患儿治疗前后骨代谢指标比较()

注：与治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

3 讨论

性早熟通常被定义为女童8 岁、男童9 岁以前出现继发性性特征。中枢性性早熟又称促性腺激素依赖性早熟,是由下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲发生器的过早激活引起的［5］。其机制可能由颅内器质性病变导致,如错构瘤、脑积水和感染,或发生在无明显的病变中。中枢性性早熟的患儿通常伴随骨龄的加速成熟,导致骨骼的早期融合生长和较低的PAH。Lemaire 等［6］相关证据表明,抑制中枢性性早熟患儿青春期的异常进展,可延长儿童的生长周期,提高其成人身高。已有研究显示,合成的GnRHa 可用于中枢性性早熟的抑制治疗,使用GnRH 下调垂体GnRH 受体,使垂体反应脱敏,有效抑制过早激活的下丘脑-垂体-卵巢轴,抑制下游促性腺激素和性激素的分泌［7］。生长激素是垂体分泌的一种蛋白激素,通过与生长激素受体结合而发挥作用,促进儿童和青少年的纵向生长,并参与成年后机体的新陈代谢功能。重组生长激素与人体自身分泌的生长激素结构相同,能促进骨骼生长［8］。近年来已逐渐有GnRHa 联合重组生长激素用于改善中枢性性早熟患儿的成年最终身高,但其对骨代谢的影响研究有限［9,10］。因此本研究将生长激素联合GnRHa 亮丙瑞林用于治疗女童中枢性性早熟患儿,进一步观察其对患儿骨代谢的影响。

本研究结果表明,治疗12 个月后,两组生长指标比较结果显示,观察组HtSDS 和PAH 高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。推测与GnRHa 有效抑制了下丘脑-垂体-卵巢轴有关。相关研究表明,通过抑制雌激素效应可以抑制骨龄成熟的不适当进展,持续GnRHa 治疗下的患儿可以改善其成人身高［11］。生长激素联合亮丙瑞林治疗能进一步改善患儿PAH,且未影响亮丙瑞林对骨龄的抑制作用。目前骨代谢标志物PⅠNP、N-MID、β-CTX 已广泛应用于评估机体成骨细胞转换情况,能够迅速便捷的反映机体骨代谢状态,因此骨代谢标志物逐渐应用于中枢性性早熟患儿的临床研究［12］。本研究比较了两组患儿骨代谢指标的变化,结果显示,治疗后,观察组PⅠNP、N-MID 水平均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)；但两组β-CTX 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。由此提示生长激素联合亮丙瑞林能明显抑制中枢性性早熟患儿成骨的亢进,不影响破骨活性。

综上所述,生长激素联合亮丙瑞林治疗中枢性性早熟女童能显著改善患儿的线性生长速度及PAH,调节骨代谢。