大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药性与抗菌药物使用强度的关系

柳青

肺炎克雷伯菌和大肠杆菌都是肠杆菌科细菌,均为常见病原体。它们经常导致院内出现血液传播感染、手术创口感染、消化道传播感染和重症肺炎,对人类的身体健康产生巨大威胁［1］。国内外经常会报道许多由上述发病机制引起的医院感染暴发疫情［2］,并且不断产生对头孢菌素类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类耐药的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。细菌逐渐产生耐药性的现象,一般会受到各种原因的综合作用,主要关于其应用抗菌药物的类型、剂量、用药时间,同时还与难治性的医院感染相关。通过统计分析了2019～2020 年的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的耐药性和抗菌药物使用强度,提供一个规范应用抗菌药物的证据,并可以加强控制医院内部的耐药细菌的繁殖和感染。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2020 年12 月在北部战区总医院中住院患者分离的大肠埃希菌34 株和肺炎克雷伯菌30 株的观察样本。

1.2 试验操作过程 细菌提取培养过程,根据《全国临床检验操作规程》(第3 版)［3］的标准进行操作,所有的菌株都通过美国BD 公司生产的Phoenix-100 全自动细菌鉴定药敏分析仪进行测量；通过最低抑菌浓度(MIC)法进行药敏检测,2019 年的检测结果评估根据美国临床实验室标准化协会(CLSI)2019 年版的标准对比,此后的结果则按其2020 年版的标准执行。

1.3 抗菌药物使用计算指标 限定日剂量(defined daily dose,DDD)按照世界卫生组织(WHO)解剖-治疗-化学的药物分类系统(anatomical therapeutic chemical,ATC)中的抗菌药物ATC/DDD 分类(2014 年版)计算；AUD 以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD数(即DDDs/100 人天)表示。

1.4 观察指标 比较大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药率以及抗生素总体AUD 值。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药率比较 大肠埃希菌对头孢他啶、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星的耐药率分别为29.4%、5.9%、52.9%、23.5%,均低于肺炎克雷伯菌的56.7%、30.0%、76.7%、53.3%,对左氧氟沙星的耐药率88.2%高于肺炎克雷伯菌的66.7%,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药率比较［株(%)］

2.2 大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌的抗生素总体AUD值比较 2020 年的大环内酯类、第三代头孢菌素、碳青霉烯类总体AUD 值分别为2.4、16.0、0.5,均低于2019 年的3.4、21.0、0.9,2020 年的喹诺酮类总体AUD 值9.3 高于2019 年的7.8。见表2。

表2 大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌的抗生素总体AUD 值比较

3 讨论

细菌耐药性是一个全球化的威胁。目前,抗菌感染的MIC 治疗方法是利用抗菌药物抑制或杀灭敏感细菌,并依靠人体防御系统清除变化的细菌,达到控制感染、缓解临床症状的目的。然而,从公共卫生和健康的角度来看,大量患者反复使用抗菌药物,使一些感染菌逐渐发展为优势菌群,产生不同程度的耐药性。这种耐药性在细菌中迅速蔓延,并在世界各地传播,这给人类健康带来了严重的威胁。临床结果表明,本院大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌耐药率都比全国的平均要求高出不少。分析得出由于本院是一家大型三级甲等医院,从下级医院转入本院的患者很多,病情一般较严重,其住院时抗生素的使用率很高。其中碳青霉烯类抗生素是一种β-内酰胺类抗生素,明显抑制革兰阴性杆菌,特别是肠杆菌类细菌的生长［4］,如果出现细菌对该药产生耐药性,将会无法控制感染,充分证实了细菌的耐药性会影响控制患者感染的效果。本试验过程中,住院患者的抗生素使用总数波动在50 DDDs/100 人左右,而且没有明显变化。对抗生素使用总数大的患者,必须严格控制使用第三代头孢菌素类、大环内酯类、氨基糖苷类,逐渐减少使用抗生素的频率。在国内许多研究中,都集中在探讨使用抗生素和细菌抗性之间的联系。徐英春等［5］对2010～2016 年某地的革兰阴性菌进行观察,探讨其耐药性和抗菌药物的使用剂量的关系,其充分证实了细菌的耐药性和大量使用喹诺酮类药物关系密切。大肠埃希菌是一种常见的感染病原菌,质粒介导的超广谱 β-内酰胺酶(ESBL)是其主要耐药机制,因此ESBL 检测对于耐药菌株的流行病学调查和医院感染控制是必须的。刘春涛等［6］在2015～2018 年间的试验证实,肺炎克雷伯菌出现ESBLs 耐药,其原因和第三代头孢的大量使用有关。2019～2020 年进行的一项试验证实,广谱头孢菌素的使用剂量和肠杆科细菌的耐药性无明显联系,但是发现喹诺酮类药物的消耗量上升,和其细菌的耐药性上升关系密切［7］。此次试验结果证实,大肠埃希菌对左氧氟沙星的耐药性强弱,和喹诺酮类药物的使用频率关系密切。ESBL 基因位于质粒上,通过接合、转化、转导、整合等途径在同一或不同细菌之间传递,并携带其他耐药基因。因此,产ESBL 细菌不仅对青霉素类和头孢菌素类耐药,而且对氟喹诺酮类、氨基糖苷类和磺胺类药物也有耐药性,从而限制了临床抗感染治疗的选择,增加了抗感染治疗失效的几率。随着喹诺酮类药物的广泛应用,细菌对喹诺酮类药物的耐药率呈上升趋势。基因突变和染色体膜通透性改变导致喹诺酮类药物高度耐药。然而,细菌的多重耐药和水平传播,尤其是氟喹诺酮类药物耐药与产ESBL 菌株之间的关系,引起了许多学者的关注。之前发现质粒介导的QNR 基因引起了喹诺酮类药物的耐药性,即机械地利用QNR 基因编码的蛋白质结合喹诺酮类药物靶点,从而产生保护细菌的DNA。质粒介导的药物耐药原理是一个携带QNR(QNRA,QNRB,QNRs)基因的QNR(QNRA,QNRB,QNRs)基因编码,该基因编码一个氨基糖乙酰基转移酶变异体,QNR 基因对喹诺酮类药物的敏感性降低,其低使用率的喹诺酮类药物可能达不到临床效果的喹诺酮类药物耐药性。然而,含有QNR 的基因通常要经过喹诺酮类药物的选择,所以极易出现染色体变化,或者含有突变的细菌可能转接QNR 基因,在这种情况下,就会产生极大的喹诺酮类药物的耐药性［8］。此次试验的另一个证据,暗示肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药性和碳青霉烯的频率关系密切。有关数据显示,肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药性成递增态势,自2019 年开始,增长了3.0%左右［9］。一些试验也证实,肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药增加是医院死亡的独立危险因素［10］。大肠杆菌具有三种用于碳含碳抗生素的耐药机制：①出现碳青霉烯酶；②对ESBLs 和/或AmpC 敏感,并且其敏感通道过度开放；③相应的结合蛋白紧密贴敷碳青霉烯类抗生素。所以在碳青霉烯的选择下,含有碳青霉烯抵抗的基因可以被固定下来,可以在菌群之间进行转移。这种转移性是细菌产生耐药性的主要机制之一。所以,为了防止抗生素出现耐药性,必须合理选择抗生素和防止耐药菌株的筛选是主要预防和控制措施［11］。此次试验为细菌耐药性的防治和抗生素的规范使用提供了理论证据。然而,这项试验还显示,某些菌株并没有出现细菌耐药性,许多研究结果也得出类似的结果。研究细菌抗性与抗微生物使用之间的相关性的研究是完全不同的［12］。其主要原因是出现细菌耐药性的情况复杂,受多种条件干扰,而抗菌药物的选择只是原因之一。需要进一步研究和解决这些问题。

综上所述,因为不规范地滥用抗菌药物,导致细菌出现耐药性,这已经成为主要原因之一,所以,必须通过强化抗菌药物的规范应用,才能减少细菌的耐药性,充分发挥抗菌药物的作用。