帕金森病患者日间过度嗜睡影响因素

黄珅 胡世玉 马建军,3 李林忆 郑晋华,3 李东升,3 王治东 孙文华 李学,3

(1郑州大学人民医院，河南 郑州 450003；2河南省人民医院；3河南大学人民医院)

帕金森病(PD)是一种高发于老年人的锥体外系神经系统变性疾病。静止性震颤、运动迟缓、肌强直是PD患者典型的运动症状，近年来睡眠障碍、自主神经功能障碍、胃肠道症状等越来越多的非运动症状日益受到医务工作者的广泛关注，其中日间过度嗜睡(EDS)是PD患者常见的睡眠障碍之一，发生率为20%～60%〔1,2〕。本研究旨在探讨PD患者EDS的影响因素。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入2018年1月至2019年11月河南省人民医院原发性PD 264例，男161例，女103例，平均年龄(63.72±3.43)岁。依据Epworth嗜睡量表(ESS)〔3〕将PD患者分为EDS组(ESS评分≥10分)130例与无EDS组(ESS评分<10分)134例。所有患者符合PD临床诊断标准〔4〕。排除标准:①由脑出血、脑梗死、药物等所致的继发性帕金森综合征，多系统萎缩、进行性核上性麻痹等帕金森叠加综合征；②已知的未治疗或不稳定的原发性睡眠障碍，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；③有痴呆病史或其他认知功能障碍,语言障碍、构音障碍和聋哑等不能配合完成临床检查或量表评估者；④有精神病及服用镇静剂史。本研究获得医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2临床资料采集 在安静状态下由1～2名经过培训的专科医生对患者进行详细的病史采集、神经系统体格检查及量表的评估。记录受试者的年龄、性别、文化程度、起病年龄、病程、PD药物史，依照公式计算左旋多巴等效计量〔5〕，同时计算多巴胺受体激动剂等效剂量。详细询问患者有无疼痛、不宁腿综合征(RLS)、幻觉等现象。所有量表的评估在患者“开期”一次性完成。

1.2.1运动症状的评估 运动症状采用PD统一评分量表(UPDRS)第Ⅲ部分(运动症状)及Hoehn-Yahr(H-Y)分级进行评估。

1.2.2夜间睡眠质量的评估 采用匹茨堡睡眠质量指数(PSQI)及PD睡眠量表(PDSS)评估夜间睡眠质量。PSQI量表从睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯睡眠效率、睡眠紊乱、主观睡眠质量、催眠药物使用及日间功能障碍等方面对睡眠质量进行评估，按0～3等级计分，总分越高睡眠质量越差〔6〕。PDSS量表共15个条目，每个条目10分，总分150分，得分越低表明睡眠障碍越严重〔7〕，记录总分及分项夜尿症(PDSS-8，9)、睡眠恢复 (PDSS-14)、日间嗜睡(PDSS-15)得分。

1.2.3非运动症状的评估 采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)评估认知。采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA-14)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评估情绪，HAMA-14≥14分诊断为焦虑，HAMD-17≥17分诊断为抑郁。采用疲劳严重程度量表(FSS)及淡漠量表(AS)评估疲劳及淡漠的严重程度，FSS>4分诊断为疲劳〔8〕，AS≥14分诊断为淡漠〔9〕。REM睡眠行为异常问卷-香港版(RBDQ-HK)总分≥17分认为患者存在快速眼球运动睡眠行为障碍(RBD)〔10〕。

1.2.4生活质量的评估 采用PD生活质量问卷(PDQ-39)分别从行动能力、日常生活、情感状态、羞耻感、社会支持、认知及睡眠、沟通交流、躯体不适感8个纬度评估患者的生活质量。

1.3统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、Mann-WhitneyU检验、χ2检验、Pearson相关分析、Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组起病年龄、受教育年限、疼痛及幻觉的发生率、苯海索的使用率方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。与无EDS组比较，EDS组年龄偏大，男性较多，病程较长，H-Y分级、RBD、RLS、疲劳、淡漠、焦虑及抑郁的发生率均增高，左旋多巴、多巴胺受体激动剂、普拉克索及吡贝地尔的使用率均增高，左旋多巴等效剂量、UPDRS Ⅲ评分均显著增高，MMSE评分显著降低(均P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较〔n(%)〕

2.2两组夜间睡眠质量比较 EDS组PSQI总分及分项睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯睡眠效率、睡眠紊乱、主观睡眠质量、日间功能障碍得分均明显高于无EDS组(均P<0.01)，EDS组PDSS总分及条目8、9、14、15得分均明显低于无EDS组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组夜间睡眠质量比较分)

2.3EDS与抗PD药物的相关性 ESS分值与左旋多巴等效剂量、多巴胺受体激动剂等效剂量及左旋多巴、普拉克索、吡贝地尔剂量均呈正相关(r=0.389、0.444、0.218、0.283、0.269，均P<0.01)。

2.4EDS与其他非运动症状的相关性 ESS分值与FSS、AS、HAMD-17、HAMA-14、RBDQ-HK得分呈正相关(r=0.787、0.521、0.436、0.257、0.243，均P<0.01)，与MMSE得分呈负相关(r=-0.192，P<0.01)。

2.5EDS发生的影响因素分析 选择差异有统计学意义的变量年龄，性别(男=1；女=0)，多巴胺受体激动剂(服用=1；未服用=0)，H-Y分级(3、4级=1；1、2级=0)，焦虑、抑郁、淡漠、疲劳(有=1；无=0)及连续变量(年龄、病程、起病年龄、左旋多巴等效剂量、UPDRS Ⅲ、PSQI、PDSS、MMSE)。纳入二分类Logistic回归模型(采用向前逐步筛选法，进入标准α=0.05，剔除标准α=0.10)。模型显示EDS影响因素的系数从大到小依次为多巴胺受体激动剂、性别、疲劳、H-Y分级、PSQI、年龄(均P<0.05),见表3。

表3 Logistic回归分析日间过度嗜睡的影响因素

2.6两组生活质量比较 EDS组PDQ-39总分及各个分项均明显高于无EDS组(均P<0.05)，见表4。Pearson相关分析显示ESS分值与PDQ-39分值呈正相关(r=0.588,P<0.01)。

表4 两组生活质量比较分)

3 讨 论

睡眠障碍是PD患者常见的非运动症状，主要形式为失眠、EDS、RLS、RBD、昼夜节律紊乱、睡眠呼吸暂停综合征、周期性腿动(PLM)。EDS最重要的临床特征是患者由于不可控制的短暂思睡而无法在一天大部分时间内保持清醒和警觉。本研究显示PD患者EDS发生率为49.24%，与以往研究报道一致。EDS组患者年龄偏大，病程较长，多因素分析显示年龄是EDS发生的影响因素，可能与下丘脑外侧区食欲素神经元的表达随年龄增长而降低，从而导致觉醒障碍有关〔11〕。本研究发现男性PD患者更易发生EDS,而一般人群调查显示，性别对EDS的影响并未得到共识，可能表明男性PD患者的易感性有所不同〔12〕，但具体发病机制尚不清楚。

夜间睡眠质量下降是PD患者发生EDS的影响因素之一〔13〕。本研究显示EDS患者睡眠潜伏期延长，睡眠持续时间缩短，习惯睡眠效率降低，睡眠紊乱状况严重，且患者主观睡眠质量较差，推测由于睡眠质量的下降致患者精神体力未得到充分恢复，从而导致EDS的发生。此外，EDS患者RBD及RLS的发生率较无EDS患者显著增高，EDS患者夜间排尿更频繁，考虑与EDS伴有更为严重的自主神经功能障碍有关〔13〕。夜间频繁排尿、RBD及RLS的发生均可进一步影响患者的夜间睡眠质量，从而增加EDS的发生率。

本研究显示，多巴胺能药物治疗对EDS的影响呈剂量依赖性，与多巴胺能药物对黑质纹状体通路发挥作用的同时干扰睡眠和觉醒的调节机制有关〔14〕。EDS患者左旋多巴及多巴胺受体激动剂的使用率均较高，但只有多巴胺受体激动剂是EDS发生的影响因素，且多巴胺受体激动剂与EDS的相关性最强，推测多巴胺受体激动剂较左旋多巴更易诱导EDS的发生，考虑与多巴胺受体激动剂具有较强的镇静作用有关〔1〕。

EDS是PD患者生活质量下降的重要预测因子〔15〕。本研究发现认知功能下降与EDS相关，推测由于参与睡眠-觉醒调节的神经递质同样参与认知调节所致〔16〕。Junho等〔17〕研究显示EDS与焦虑、抑郁之间存在相关性。烦躁、悲观、失望等消极情绪将进一步干扰患者社交，影响患者的生活质量。

本研究结果表明EDS与疲劳可重叠存在，相互影响，多因素分析发现疲劳是EDS发生的影响因素，与Valko等〔18〕研究结论相一致，推测由于脑干促醒结构破坏所致。虽本研究结果显示EDS与淡漠也具有相关性，但EDS在无淡漠的PD患者中也普遍存在，因此单纯淡漠尚不能解释PD患者EDS的发生，考虑淡漠的发生不仅与EDS相关，也与PD患者所伴发的抑郁、焦虑及认知功能下降有关。