肌少症对女性类风湿关节炎患者脊柱骨质疏松性骨折发生的影响

王系乐 徐胜前 王健雄 纵何香 储依然 滕玉竹 李婉君

类风湿关节炎(RA)是一种较为常见的以对称性手足小关节受累为主、以关节侵蚀为主要表现的自身免疫性疾病，病情控制不佳、骨侵蚀严重者晚期可出现关节畸形和功能丧失[1]。骨质疏松(OP)作为一种全身性的代谢性骨病，骨量的丢失和降低及骨的脆性增加进而极易引起骨折的发生是其主要表现[2]。目前认为骨质疏松性骨折(OPF)是RA患者继发OP后可能发生的最严重的并发症[3]，尤其以脊柱骨折最多见[4]。肌少症既往认为是缺少肌肉，2010年欧洲肌少症工作组将其定义为：老年人骨骼肌质量和力量及功能下降的一种综合征[5-6]。本研究通过测定女性RA患者与健康人群各部位骨密度(BMD)及脊柱(T5～L5)正侧位X线片等判断脊柱OPF的发生，并测定四肢骨骼肌质量，探讨肌少症对女性RA患者脊柱OPF发生的影响。

对象与方法

1.对象：2016年1月～2020年1月于我科住院的女性RA患者399例(RA组)，其诊断均符合1987年及2010年美国风湿病学会(ACR)提出的RA分类诊断标准，年龄20～89岁，平均年龄(56.57±12.50)岁，平均BMI(22.31±3.93)kg/m2。选择同期于我院体检的年龄等相匹配的健康女性98例作为对照组，年龄24～76岁，平均年龄(57.80±10.93)岁，平均BMI(23.67±3.02)kg/m2。两组受试者年龄、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。排除标准：(1)合并严重肝、肾功能损害、甲状腺及甲状旁腺疾病等所引起的原发性骨质疏松症；(2)急、慢性感染、长期服用雌、雄激素及抗凝药物等影响骨代谢。本研究经安徽医科大学伦理委员会审核批准(20121090)，所有受试者均签署知情同意书。

2.方法

(1)临床资料收集：记录受试者的年龄、是否绝经、体重、身高及RA相关指标[晨僵时间、关节功能、关节压痛数、关节肿胀数、类风湿因子(RF)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体]等，计算疾病活动评分(DAS28)和疼痛评分(VAS)。RA患者行双手X线片检查，评定X线分期，计算Sharp评分。RA患者均填写健康状况问卷(HAQ)以对其日常生活能力进行评估，并记录其是否使用糖皮质激素(GC)。

(2)脊柱X线检查及脊柱OPF的判断标准[7]：所有受试者均进行脊柱(T5～L5)正侧位X线片检查，采用Genant半定量法判断是否发生脊柱OPF，椎体在前、中及后3个高度下降达20%以上且面积减少10%以上，患者发生非暴力性骨折(如从≤站高跌倒或由于其他日常活动而导致发生的骨折)可判定为脊柱OPF。根据是否合并OPF，将399例RA患者分为OPF组82例和非OPF组317例。

(3)四肢骨骼肌质量测定和肌少症判定标准：采用生物电阻抗测试法测量受试者四肢骨骼肌质量等指标。肌少症判定标准[8]：骨骼肌质量指数(SMI)<相应族群青年人平均值2个标准差以上或<7.0 kg/m2(男性)、<5.7 kg/m2(女性)，SMI=四肢骨骼肌质量(kg)/[身高(m)]2。根据是否合并肌少症，将399例RA患者分为肌少症组246例和无肌少症组153例。

(4)BMD测定和OP判断标准：采用双能X线吸收法(DXA法)测定受试者股骨(股骨颈、Ward区、大转子、总股骨区)和腰椎(L1、L2、L3、L4、L1～4)BMD。OP的诊断标准[9]：1个或1个以上部位BMD<同性别健康者峰值骨量的1个标准差为骨量减少，<峰值骨量2.5个标准为OP。根据是否合并OP，将399例RA患者分为OP组156例和非OP组243例。

结 果

1.RA组和对照组受试者各部位BMD及OP、脊柱OPF的发生率比较：RA组受试者各部位BMD均低于对照组(P<0.001)，见表1。RA组受试者OP的发生率(39.1%，156/399)高于对照组(16.3%，16/98)，差异有统计学意义(χ2=50.176，P<0.001)。RA组受试者脊柱OPF的发生率(20.6%，82/399)高于对照组(4.1%，4/98)，差异有统计学意义(χ2=14.914，P<0.001)。

表1 RA组和对照组受试者各部位BMD比较

2.RA组和对照组受试者SMI及肌少症的发生率比较：RA组受试者SMI低于对照组[5.37(4.77，6.05)kg/m2比8.47(7.92，8.96)kg/m2，Z=77.722，P<0.001]，肌少症的发生率高于对照组[61.7%(246/399)比10.2%(10/98)，χ2=83.382，P<0.001]。

3.肌少症组和无肌少症组患者临床资料比较：肌少症组年龄、病程、HAQ评分、Sharp评分及绝经患者比例均高于无肌少症组，BMI低于无肌少症组，且两组患者X线分期构成比比较差异有统计学意义(P<0.05)，而两组间其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 肌少症组和无肌少症组患者临床资料比较[M(P25，P75)]

4.肌少症组和无肌少症组患者各部位BMD及OP、OPF的发生率比较：肌少症组患者各部位BMD均低于无肌少症组(P<0.001)，见表3。肌少症组患者OP的发生率(51.6%，127/246)高于无肌少症组(19.0%,29/153)，差异有统计学意义(χ2=47.301，P<0.001)。肌少症组患者脊柱OPF的发生率(23.6%，58/246)与无肌少症组(15.7%，24/153)比较差异无统计学意义(χ2=3.597，P=0.058)。

表3 肌少症组和无肌少症组患者各部位BMD比较

5.OP组和非OP组使用GC、绝经患者比例比较：OP组使用GC患者比例(66.0%，103/156)与非OP组(56.8%，138/243)比较差异无统计学意义(χ2=3.388，P=0.066)，而OP组绝经患者比例(96.2%，150/156)高于非OP组(63.8%，155/243)，差异有统计学意义(χ2=55.272，P<0.001)。

6.OPF组和非OPF组患者临床资料比较：OPF组年龄、病程、HAQ评分及使用GC、绝经患者比例均高于非OPF组，晨僵时间低于非OPF组，且两组患者关节功能分级构成比比较差异有统计学意义(P<0.05)，而两组间其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 OPF组和非OPF组患者临床资料比较[M(P25，P75)]

7.OPF组和非OPF组患者各部位骨骼肌质量及SMI、肌少症的发生率比较：OPF组患者各部位骨骼肌质量及SMI均低于非OPF组(P<0.05)，而两组肌少症的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 OPF组和非OPF组患者各部位骨骼肌质量及SMI、肌少症的发生率比较

8.女性RA患者发生脊柱OPF影响因素的多元logistic回归分析：以是否发生脊柱OPF(0=无OPF，1=OPF)为因变量，以年龄、病程、DAS28、HAQ评分、BMI、SMI、使用GC、绝经为自变量，行多元logistic回归分析结果显示，年龄[OR=1.063，95%CI1.031～1.096，P<0.001]、使用GC[OR=2.526，95%CI1.369～4.661，P=0.003]为女性RA患者发生脊柱OPF的危险因素，SMI[OR=0.694，95%CI0.520～0.926，P=0.013]为其保护因素。

讨 论

2013年刘童等[10]报道272例RA患者中12.1%发生OPF；龚勋等[11]研究发现15.1%的RA患者发生了脊柱OPF，明显高于对照组(3.8%)。Phuan-Udom等[12]发现,46.0%的RA患者存在OPF，其中87%为脊柱骨折。陈可铭等[13]的研究发现，RA组脊柱OPF的发生率(21.1%)明显高于对照组(3.8%)。Tong等[14]研究表明，RA患者中OP和脊柱OPF的患病率分别为33.6%和19.2%，远远高于对照组(12.7%和3.8%)，且T12部位OPF最常见。由此可见，RA患者脊柱OPF的发生率约为17.9%，约为正常人的4.7倍；但Phuan-Udom等[12]研究得出的这一发生率(40.0%)明显高于17.9%，但其选取的研究对象平均年龄为61.6岁，女性居多且大多数(86%)处于更年期，更易发生OP，进一步可能导致脊柱OPF较高的发生率。本研究也发现，OP组、OPF组及肌少症组绝经患者比例分别为96.2%、97.6%、82.1%，分别高于非OP组、非OPF组、无肌少症组(63.8%、71.0%、67.3%)，该结果也进一步提示绝经期女性体内雌激素水平的下降可能会导致OP、OPF及肌少症较高的发生率。本研究还发现，20.6%(82/399)女性RA患者发生脊柱OPF，是对照组的5.02倍，该结果与上述结果类似。

Di Monaco等[15]的研究发现，在313例发生髋部骨折的老年女性患者中，180例(58%)骨骼肌质量减低，230例(74%)发生OP，且OP与肌少症间存在显著相关性。Iolascon等[16]的研究显示，在67例发生椎体OPF的女性OP患者中，35例(52.23%)仅发生1个椎体部位骨折，其中8例(22.86%)骨骼肌质量下降；32例(47.76%)发生多个部位椎体骨折，其中14例(43.75%)骨骼肌质量下降，表明肌少症在女性OP患者中较为常见，且其发生率随着锥体OPF数量的增多而增加。同时，Di Marco等[17]研究发现，OP和肌少症均与伴有髋部骨折的女性普遍椎体骨折负担独立相关。上述研究结果均提示骨骼肌质量减少在某种程度上可能与脊柱OPF的发生相关联。龚勋等[11]研究发现，RA患者中肌少症的发生率(55.8%)为对照组(9.0%)的6.2倍；同时，脊柱OPF组各部位肌肉质量相较于对照组均显著降低，提示RA患者发生脊柱OPF与肌少症间可能具有一定的相关性。

GC的使用在RA的治疗中很常见，虽然GC可降低RA患者的炎症和疾病活动性，但GC的使用一直以来都是OP乃至于脊柱OPF发生的重要影响因素之一。GC诱导的OP是最为常见的继发性OP。李婉君等[18]研究发现，在接受GC治疗的RA患者中，GC诱导的OP的发生率为40.9%，且该人群合并肌少症患者OP的发生率(48.3%)高于无肌少症患者(25.9%)。陈可铭等[13]研究发现，GC的使用是RA患者脊柱OPF发生的重要危险因素。Phuan-Udom等[12]研究发现，GC的使用率与RA患者10年间OP、脊柱OPF的发生率呈正相关。Meng等[19]研究发现，GC的使用与RA患者10年间发生OPF呈正相关。Ishida等[20]研究发现，RA患者中脊柱OPF组的GC使用率高于无脊柱OPF组。本研究也发现，OPF组GC使用率高于非OPF组，多元logistic回归分析结果也表明，GC的使用是女性RA患者脊柱OPF发生的危险因素。因此，尽管GC在RA患者控制炎症及降低患者的疾病活动性方面发挥重要作用，但GC的使用会增加患者脊柱OPF的发生率，提示在RA的治疗中，当使用GC尤其是长疗程、高剂量GC治疗时，一定要注意采取措施预防及控制其不良影响的发生。

本研究中，OPF组患者年龄、病程、HAQ评分均高于非OPF组，晨僵时间低于非OPF组，表明女性RA患者脊柱OPF的发生与RA的疾病活动性间具有一定的相关性。Phuan-Udom等[12]研究发现，RA患者10年发生严重OP和髋部骨折的危险因素包括病程、绝经时间、DAS28及HAQ评分，累积的疾病严重程度是脊柱OPF的高风险因素。以上研究结果均表明，除OP的传统危险因素外，RA的疾病严重程度可能与骨折风险相关，该结果与本研究结果相似。关于DAS28反映的疾病活动度与脊柱OPF的相关性，爱尔兰的一项研究发现DAS28是椎体骨折的独立危险因素[21]。另外，也有研究表明DAS28与脊柱OPF之间无相关性[22-23]。因此，关于女性RA患者脊柱OPF的发生与疾病活动性间的关系还有待进一步研究。

由此可见，女性RA患者脊柱OPF和肌少症的发生率明显增高，较高的SMI为女性RA患者脊柱OPF的保护因素。随着年龄增长及绝经的出现，女性RA患者体内激素水平发生变化等因素导致该类人群易于发生OP和肌少症，进而可能导致OPF的发生。因此，对于伴骨骼肌质量减少的女性RA患者一定要注意避免OPF的发生，尤其是脊柱OPF，年老的女性RA患者在诊断与治疗中更应该注意，在早期完善相关检查以及时发现脊柱OPF，一旦发现要及时采取对应的治疗措施，以改善患者的生活质量，同时在早期也要采取一定的预防措施，以减少脊柱OPF的发生。