肢端肥大症药物治疗进展

盛志峰

肢端肥大症(ACR)是一种发生在成年人的罕见、慢性进展性疾病，主要由垂体自主产生过多的生长激素而引起。过量的生长激素刺激肝脏产生胰岛素样生长因子1( IGF-1)，进而引起一系列病理生理改变。垂体生长激素腺瘤为ACR最常见的病因[1-2]。手足粗大、面容增宽、关节肿痛等是ACR常见临床表现[3]，除此之外，ACR尚可引起高血压等心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病、呼吸系统疾病及甲状腺癌等肿瘤性疾病的多种并发症[4]。需要注意的是，并非所有的垂体生长激素腺瘤都会表现为ACR，约2%～5%的患者可能在诊断之初没有相应的临床表现。

国外研究报道显示，ACR的患病率约为40～70/100万人，平均诊断年龄为40岁左右，男女患病率无明显差异[5]，国内尚无准确流行病学资料报道。由于起病隐匿且进展缓慢，ACR平均确诊时间较长。一项来自瑞典的研究显示，2001年～2013年间确诊的603例ACR患者，从出现相关症状到确诊的平均时间为5.6年。诊断延迟可导致患者并发症及死亡风险的增加[6]。

手术切除是ACR的一线治疗方式。药物治疗主要适用于不适合手术或术后未缓解的患者。具体包括因气道问题麻醉风险高或并发心功能衰竭、严重高血压和未控制的糖尿病等；腺瘤侵犯海绵窦、手术无法完全切除达到生化缓解且压迫症状不明显及拒绝手术的患者也可选择药物治疗。药物主要分为生长抑素受体配体(SRLs)、多巴胺受体激动剂(DAs)和GH受体拮抗剂(GHRA)三大类，见表1[7]。

表1 治疗ACR的药物汇总表

一、SRLs

SRLs是目前推荐用于ACR治疗的一线药物[8-9]。SRLs通过与生长激素腺瘤细胞表达的生长抑素受体(SSTR)结合，发挥抑制GH分泌、降低IGF-1的作用。

一代SRLs主要包括奥曲肽和兰瑞肽，目前国内正在使用的一代SRLs药物主要有注射用醋酸奥曲肽微球(OCT LAR)及醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式，LAN ATG)，两种药物均作用于SSTR的2种亚型——SSTR2和SSTR5，疗效和安全性均有一定保障。两种药物大约可使30%～40%患者的GH和IGF-1水平恢复正常[10-11]。使用兰瑞肽可使肿瘤体积缩小程度略高于奥曲肽(34.9%比28.5%),但二者之间无统计学差异[10]。对于低剂量SRLs控制良好的患者，可适当尝试延长给药间隔，部分患者仍保持疾病良好控制状态。

帕瑞肽为二代SRLs，与一代相比，对SSTRs亲和力的谱系范围更广，对SSTR1、2、3、5均具有亲和力。帕瑞肽于2014年被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗ACR[12]，目前国内尚未上市。其Ⅲ期临床试验结果显示，35%ACR患者接受帕瑞肽治疗后IGF-1水平可正常化。对未接受过SRLs治疗的患者，帕瑞肽生化控制率高于奥曲肽[13]。

二、DAs

DAs通过与生长激素腺瘤细胞表面多巴胺受体D2(D2R)结合发挥抑制GH分泌、降低IGF-1的作用。DAs包括第一代溴隐亭和第二代卡麦角林，作为轻度GH和IGF-1水平升高患者的治疗药物，或一代SRLs治疗补充。卡麦角林对D2R的选择性较溴隐亭更高，是治疗ACR的首选DAs药物，但国内尚未上市。卡麦角林单药治疗患者的长期生化控制率约为18%[16]。

三、GHRA

GHRA代表药物是培维索孟，目前国内未上市。培维索孟是一种选择性生长激素受体拮抗剂，通常作为二线药物，其可快速阻断GH作用和降低血清IGF-1水平。单药治疗生化控制率约60%～70%[8,17]。培维索孟需每日注射，对肿瘤生长无抑制作用。

四、药物联合治疗

当单药治疗无法实现完全的生化控制时，需要联合给药以改善临床结局[18]。此外，药物联合治疗可能通过减少注射频率和(或)单药总剂量来减少相关的不良反应。目前国内药物联合治疗的案例较少，国际上使用的药物联合治疗组合为一代SRLs+卡麦角林、一代SRLs+培维索孟、培维索孟+卡麦角林等。培维索孟联合其他药物治疗与培维索孟单药治疗可获得相似的疾病控制速度及额外的肿瘤生长抑制作用，且降低了培维索孟的剂量，从而减小不良反应[8,10,17,19-21]。

五、总结

ACR是一种危及生命的疾病，如不能实现生化控制，会给患者生活质量带来很大负担。目前药物治疗虽有效且相对安全，但在部分患者中并未实现疾病控制。需根据患者自身情况，选择更合适治疗方案，若药物不能达到治疗目的，则应及时考虑放疗或手术。