脑肾肠轴研究进展

赵悦，牛若楠，马雅鸽，张希，赵声兰

(云南中医药大学，云南 昆明 650500)

脑、肾、肠都是人体的重要器官，研究发现一些疾病的发生、发展和痊愈不仅仅与单一的一个或两个器官有关，而是相互作用的结果，近年来肠-脑轴、肠-肾轴、肾脑轴、脑-肠-肾轴[1]等相关学说先后被提出。本研究以“脑”and“肾”and“肠”为主题词，搜索相关文献，进行脑肾肠轴关联分析，为防治脑肾肠轴相关疾病的研究和新的防治方案探索奠定基础。

1 脑肾肠轴疾病

近年脑肾肠三者相关疾病的研究日益增多，见图1，肠-脑轴、肠-肾轴、肾-脑轴、脑-肠-肾轴[1]等相关学说先后被提出，分别以“肾”并“脑”并“肠”为主题词，知网搜索近10年相关中文文献28篇，研究涉及肾病、抑郁症、孤独症谱系障碍、肠易激综合征、帕金森病、焦虑症、老年性痴呆、肝性脑病、脑卒中等常见疾病，其中，肠易激综合征、肾病、帕金森病研究最多。以“brain”and“kidney”and“gut”为主题词，检索近10年相关外文文献233篇，涉及相关疾病依次为肝性脑病、糖尿病[2]、肥胖症[3]、中风[4]、高血压[1]、肾病等。

图1 脑肾肠相关疾病和中外文献

查阅相关临床资料，发现肾病、神经系统疾病、肠道疾病相互之间有影响，一类疾病的发生往往会增加另两类疾病的发病率。临床研究表明在156例透析治疗的终末期肾病病人中抑郁症发病率为40.38%[5]，在116例女性糖尿病肾病患者中，焦虑占25.86%，抑郁占37.07%[6]，可知在肾脏疾病患者中焦虑、抑郁等神经系统疾病发病率较高。炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)会引起肾脏病变，如肾小球病变、肾小管间质性炎症、肾脏淀粉样病变、IgA肾病[7]、膜性肾病等[8]。郝丽华等[9]发现焦虑、抑郁等神经系统疾病在IBD中很常见，并试探讨肠道菌群在焦虑、抑郁与IBD之间发挥作用的机制。

肾病和肠道疾病均会增加患者患认知障碍的风险。其中肾病引发认知障碍的机制与尿毒症毒素、神经营养因子关系密切，且炎症、氧化应激也对其有一定的影响。肠道疾病引发认知障碍的机制尚不明确。数据统计表明[10]慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者患认知障碍(cognitive disorder，CI)的几率比普通人高，且肾小球滤过率(eGFR)下降与患认知障碍相关，研究发现CKD会造成患者脑结构异常，患者体内毒素积累，导致神经毒性、血脑屏障损伤、神经炎症、脑代谢功能障碍等。Merin等[11]的实验发现肾选择性切除大鼠表现出显著的认知不良，记忆力、运动能力降低，探索性、驱动力降低以及情绪紊乱。CKD中神经营养因子缺失也会导致学习、记忆能力下降，如肾脏产生的促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)，具有减缓多种继发性学习记忆障碍的作用，有研究表明腺嘌呤所致慢性肾衰小鼠学习记忆障碍与EPO表达的降低密切相关[12]。Hopkins等[13]的系统分析可知IBD患者表现出注意力、执行功能、工作记忆方面的缺陷，这表明认知功能障碍是IBD的一种潜在的肠外表现。

由此可见，神经系统疾病、肾病和肠病可能通过一些共有机制发挥作用，相互影响。收集相关研究资料，归纳出可能的共用机制，有肠道菌群、肠菌代谢物、免疫因子、生理活性肽、神经系统、表观遗传、肾素-血管紧张素等。

2 脑肾肠轴疾病共有机制

2.1 神经系统疾病、肾病及胃肠疾病的共调菌群

已有研究表明肾病[14]、神经系统疾病[15]、肠道疾病[16]患者，其共调菌群也发生改变，收集相关数据发现，某些菌门或菌属的丰度在三种疾病的发生发展中都发生变化，它们发挥协同或拮抗作用，共同参与脑、肾、肠疾病的进程。因此推断，这三种疾病发病机制与这类肠道菌群有关，可通过调节肠道菌群来实现同时对这三种疾病的调控和治疗。相关肠道菌群的变化，见表1。实验发现CKD患者肠道菌群放线菌门的丰度显著升高，患者粪便中乳杆菌属的丰度较健康对照组显著降低；梭菌属Ⅳ的丰度较健康对照组显著升高[14]。早期CKD患者的肠道菌群放线菌门和变形菌门的丰度明显高于对照组，拟杆菌属、埃希氏菌属、肠球菌属、梭菌属、克雷伯氏菌属等也都显著高于正常对照组[17]。糖尿病肾病患者肠道菌群放线菌门及双歧杆菌属丰度降低[18]。多种神经、精神疾病也与肠道菌群密切相关。朱华等[19]研究发现阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)组拟杆菌属丰度升高，梭菌属丰度降低。一些研究发现乳酸菌对精神疾病有改善作用，如具有抗抑郁作用的主要有乳杆菌属、双歧杆菌属和肠球菌属[20]。口服大肠杆菌K1会引起小鼠结肠炎、认知下降和抑郁[21]。还有研究发现抑郁大鼠肠道菌群变形菌门和放线菌门相对丰度显著降低，乳杆菌属相对丰度显著升高[22]。抑郁症放线菌门丰度降低，拟杆菌门相对丰度增高，双歧杆菌属、乳杆菌属相对丰度减少，而克雷伯氏菌属、拟杆菌属相对丰度增[23]。产前焦虑与肠道中梭菌属细菌比例增加相关；产后抑郁与变形菌门细菌比例增加相关[15]。另有研究发现[24]精神分裂症患者的肠道菌群结构与健康人群相比存在显著差异，如放线菌门的丰度显著上升，拟杆菌属等的丰度显著降低。

表1 脑肾肠轴相关疾病患者中的共调菌群

肠道疾病无疑会伴有肠道菌群的改变，如脾虚型腹泻型肠易激综合征(diarrhoeal irritable bowel syndrome，IBS-D)小鼠拟杆菌门减少，变形菌门增多；乳酸菌属减少，拟杆菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属增多[26]。另有研究发现[27]炎症性肠病患者肠道中肠球菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属、小梭菌属数量显著增多。结肠炎大鼠肠道中放线菌门、变形菌门丰度较高，埃希氏-志贺菌属、拟杆菌属丰度较高[25]。由此可见，肠道疾病无疑也会影响脑肾功能。

综上可以得出，在菌门水平上，放线菌门、变形菌门在肾病、神经系统疾病、肠道疾病中均有变化，在菌属水平上，与三类疾病均有关的菌属有拟杆菌属、乳杆菌属、梭菌属、双歧杆菌属、肠球菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属，其中克雷伯氏菌属在肾病、神经系统疾病、肠道疾病中均呈上调趋势。

2.2 神经系统疾病、肾病及肠道疾病的肠道菌群代谢物

还有研究发现[10,28]肠菌代谢产物也同时对肾病、神经系统疾病及肠道疾病有影响，如氧化三甲胺、硫酸吲哚酚、短链脂肪酸，这些代谢产物通过相应的机制影响这三种疾病的进程。与三类疾病相关的肠道菌群代谢物，见表2。首先，肠菌失调会引起肠道疾病。临床研究发现[29]口服连草泻痢胶囊的结肠炎患者，TNF-α和氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)水平显著降低。肠菌色氨酸代谢物吲哚类物质对肠道起到重要的免疫保护作用，喂食吲哚的结肠炎小鼠，肠道炎症减轻，肠道屏障被修复[30]。 短链脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)是膳食纤维经肠菌分解发酵后的产物。近年来的研究表明SCFA可以调节肠腔水电解质平衡，在修复肠黏膜受损组织、维持肠黏膜屏障的动态平衡方面发挥着重要作用，并与炎症性肠病、肠易激综合征、肠癌等有关[31]，其发挥作用的机制需要更多的实验来探索。周超等[28]的实验得出SCFA中的丁酸可以通过稳定肠道上皮HIF-1α诱导小鼠肠道发生自噬从而缓解小鼠结肠炎。

表2 神经系统疾病、肾病及肠道疾病的肠道菌群代谢物

再者，肠透过性变高，细菌及其代谢物进入血液循环，加重肾脏和神经系统疾病进程。Caroline等[32]发现血浆TMAO与肾小球滤过率(eGFR)呈负相关，CKD患者血浆TMAO水平升高。硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate，IS)可直接诱导肾小管管状细胞凋亡，增加氧化应激，降低抗氧化能力，与肾小管间质损伤有关。而肠道菌群产生的肾保护性代谢物SCFA能够减少肾损伤。三上大辅等[36]实验发现SCFAs可以通过激活FFA2和FFA3来减轻人肾皮质上皮细胞的炎症而缓解慢性肾脏疾病。Meinitzer[33]的研究表明无碳水化合物吸收不良(carbohydrate malabsorption，CMA)的女性和男性血清TMAO浓度与抑郁症状严重程度呈正相关，无CMA男性血清连蛋白(zonulin)水平与抑郁症状呈负相关。Ren等[34]的研究也证实了这一点，实验发现躁郁症(bipolar disorder，BD)患者较健康人尿液中的硫酸吲哚、三甲胺氧化物水平显著升高。SCFA可通过调控TLR4、MyD88、TRAF6、NF-κB炎症通路抑制脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞的炎症反应[37]。

综上可知一些肠道菌群的代谢产物在共同调控肾病、神经系统疾病和肠道疾病中发挥重要作用，目前已研究的对三类疾病均有作用的肠菌代谢物有TMAO、IS、SCFA。

2.3 脑肾肠轴中的免疫

收集归纳相关研究数据，可知肾病、神经系统疾病、肠道疾病的发生发展与白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、IL-1β等免疫因子密切相关，这些免疫因子在这三类疾病的发病机制中起重要作用，见表3。

表3 脑-肠-肾相关节点及共轴免疫因子

肠道疾病的发生与炎症直接相关。肠道是人体最大的免疫器官，小肠淋巴集合是发生粘膜免疫反应的主要部位，病原体、营养物质、共生菌群等都对粘膜免疫系统产生持续的刺激，产生先天免疫效应。贾子君等[38]的实验发现溃疡性结肠炎患者血清中的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平显著高于健康组。实验发现[39]炎症性肠病小鼠在急性活跃期其促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α表达水平增高，在组织消退期抗炎细胞因子TGF-β表达水平高于急性活跃期。

肾病与炎症也密切相关，Rapa等[40]的实验发现IS与IEC-6细胞中TNF-α的水平、小鼠腹腔巨噬细胞参数呈正相关。IS还可上调信号转导子和转录激活子3磷酸化，进而上调转化生长因子β1(transforming growth factorβ1，TGF-β1)，参与间质性炎症、肾纤维化，从而促进CKD进展[35]。黄伟等[41]的实验表明肾衰泄浊汤可通过对IL-2、IL-6水平的调控来上调T细胞亚群中CD4+/CD8+的比例，从而提高CKD患者的细胞免疫水平，延缓肾功能恶化。McKnight等[42]的实验表明IL-1β在小鼠慢性肾脏病发病时促进纤维母细胞生长因子23(FGF-23)的产生，而FGF-23是肾功能障碍的早期生物标志物。

许多神经系统疾病与炎症相关，高鲁等[43]发现重度颅脑外伤病人早期肠内营养联合益生菌治疗，其IL-6、CD4+T细胞数量增加。周晶等[44]的实验表明AD大鼠海马组织促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α转录水平显著升高，抑炎性细胞因子TGF-β转录水平显著降低。补肾活血方可以使帕金森病(PD)模型小鼠神经元数目增加，IL-6、TNF-α的表达下调，从而抑制小鼠的神经炎症[45]。其作用机制可能为交感神经直接支配和调节免疫器官、免疫细胞上的肾上腺素能受体的表达，而交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)的持续激活使得其信号转导向促炎通路[1]。研究还发现自身免疫性脑脊髓炎小鼠血清和脑组织IL-1β、IL-6、TNF-α表达增加，而粪菌移植(FMT)小鼠血清和脑组织IL-1β、IL-6、TNF-α表达则降低[46]。蒋雪等[47]的研究发现肠道菌群与PD患者免疫细胞、炎症因子相关。这些研究表明神经系统疾病可能通过肠道菌群影响免疫而影响疾病进程。其发挥作用的机制可能为肠道菌群影响肠神经系统(enteric nervous system，ENS)中免疫细胞功能、外周免疫细胞的活化，包括细胞免疫及体液免疫。

2.4 脑肾肠轴中的生理活性肽

脑肠肽是一些既存在于中枢神经系统，又存在于胃肠道的胃肠激素。脑肠肽可将大脑的情感与认知中枢、肠神经系统、肠内分泌系统、免疫系统联系起来。血清P物质(SP)是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽。近年研究发现[48]P物质与人类学习记忆能力有关，并与焦虑症、抑郁症、精神分裂症的发病机理有关。何群芳等[49]通过实验得出四神丸一定程度上能改善肾阳虚腹泻型肠易激综合征患者相关脑肠肽血清血管活性肠肽(VIP)、SP、5羟色胺(5-HT)的水平。孙光曦等[50]实验证明脑肠肽通过减少胶原产生，抑制细胞外基质沉积和减少α平滑肌肌动蛋白表达改善肾脏纤维化。由上述可知脑肠肽在肾病、神经系统疾病和肠道疾病中均发挥作用。

2.5 脑肾肠轴中的神经调控

交感神经系统(sympathetic nervesystem，SNS)在神经系统疾病、肾病和肠道疾病中发挥重要作用。交感神经可直接支配肾血管系统和肾小球旁细胞，当交感神经持续异常兴奋，会增加尿白蛋白排泄和肾小球硬化。Jang等[51]的研究表明了去神经支配有助于降低CKD患者的交感神经活动，从而改善肾功能;在肾纤维化模型中，来源于肾神经的去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)会通过α2肾上腺素受体引发肾脏炎症和加重纤维化进程。此外，SNS还能通过肾元、肾血管和肾小球旁细胞的直接神经支配调节水和钠的平衡[10]。赵波等[52]研究得出炎症性肠病的发病与IL-6、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)水平升高、交感神经功能增强、迷走神经功能减弱有关，IL-6、sICAM-1与自主神经功能改变有正相关性。

肠神经系统在神经系统疾病、肾病和肠道疾病中也发挥重要作用。研究发现PD相关的α-突触核蛋白在ENS中也有表达，说明ENS中的某些生物标志物与PD相关[53]。ENS能够感知肠内的机械和化学变化，并将信号传达到自主神经系统，随后自主神经系统通过交感神经、副交感神经、迷走神经等路径影响对肾脏进行相应的调节。实验表明急性肾衰竭大鼠，其ENS神经丛和神经元数量减少[54]。肠道菌群也能影响肠神经系统而影响疾病进程，如长双歧杆菌可通过降低回肠肌丛神经元的兴奋性治疗感染性结肠炎小鼠，并减轻其焦虑[1]。

由此可见，交感神经系统、肠神经系统均在这三类疾病的发生发展中发挥重要作用。

2.6 脑肾肠轴中的表观遗传

表观遗传是指不涉及DNA序列变化的基因表达和调控的可遗传变化。越来越多的证据表明[10]，表观遗传因素在肾病、神经系统疾病、肠道疾病的发生发展中发挥一定的作用。肠道菌群的代谢产物SCFA可抑制组蛋白去乙酰化调控基因表达，丙酸盐、丁酸盐可通过非竞争抑制作用，有效抑制组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶，调节机体基因表达[10]。藤井良介等[55]研究日本中年人群中循环miRNA的表达水平与CKD之间的关系，数据分析发现三种不同的miRNA的表达水平与eGFR正相关。肠菌可通过表观遗传修饰来调控大脑功能。王海洋等[56]的研究发现肠道微生物紊乱小鼠海马的蛋白磷酸化修饰水平显著改变，诱导抑郁障碍。此外，microRNA在大肠癌的发生发展中也起着重要作用[57]。

上文对脑肾肠轴相关生理作用和变化、相关疾病的联系及相关因子进行了综述，见表4，由此可见脑、肾、肠相互影响是通过相关指标进行的，见图2，这些指标对相关疾病的调控有一定意义，是阐明疾病发生发展机制的主要基础。本文归纳的相关作用途径和因子主要有：(1)肠道菌群[14]及其代谢物[32]通过影响肠道屏障、机体免疫[40]影响疾病进程；(2)肠神经系统将信号传递给大脑，交感神经兴奋增加，直接作用于肾脏和肠[43]；(3)肠道菌群失调，会引起肠上皮细胞表观遗传修饰异常，而这种异常能诱发脑病[56]；(4)脑肠肽既作用于中枢神经系统，又作用于胃肠道，并将肠神经系统、中枢神经系统、肠内分泌系统、免疫系统联系起来[42,46]；(5)肾会通过肾传入神经将信号传递到中枢，增加交感神经兴奋；(6)肾病会使体内毒素积累增加，肾神经营养因子减少，氧化应激水平升高，炎症，从而引起脑病；根据现有文献可总结脑、肾、肠之间的相关因子，见图3，其他还需进一步研究。

表4 脑肾肠轴相关疾病的联系

图2 脑肾肠轴相关指标关系图

图3可见，脑、肾、肠相互之间通过多种共有因子相互发挥两两及三者的相互作用。脑肠之间存在脑肠肽，这些肽可将大脑的情感与认知中枢、肠神经系统、肠内分泌系统、免疫系统联系起来，如胃泌素(gastrin，GAS)、多巴胺(dopamine，DA)等。肠菌代谢物硫酸对甲酚(para-cresol sulfate，PCS)是一种肠源性尿毒素，可引起肾脏炎症、全身低度炎症和氧化应激[58]。肾脑之间通过神经递质、神经营养因子、肾素-血管紧张素系统、交感神经-肾上腺轴相互作用。肾素-血管紧张素系统(the renin-angiotensin system，RAS)是人体中最重要的体液调节系统，脑存在RAS的所有成分，且AngⅡ/AT1-R、AngⅡ/AT2-R、AngⅣ/AT4-R、Ang1-7/MASR等成分与PD发病机制有关，其中，AngⅡ/AT1-R与氧化应激及炎症反应，AngⅡ/AT2-R及Ang1-7/MASR与神经保护、减轻氧化应激及炎症反应，AngⅣ/AT4-R与改善认知记忆功能、衰老、PD等相关[59]。

图3 脑肾肠轴相关机制维恩图

3 中医治疗及展望

中医药在治疗脑肾肠轴疾病中遵循其特有的理论，肾属五脏，小肠、大肠属六腑，脑不属于五脏六腑，属于奇恒之腑。从整体观的角度来看，奇恒指有规律的圆缺往复至永恒的动态平衡过程，因而可以说脑在脑肾肠轴中发挥了维持三者动态平衡的作用。神分属于五脏而总统于脑，因而有脑藏五脏之说，在脑肾肠轴中表现为脑与肾的功能能够相互渗透。此外，有脑髓脏脑室腑相互耦合[60]的说法，认为脑髓为脏属阴，脑室为腑属阳，相互之间遵循阴阳、表里、虚实的规律而互为影响。中医的互藏、脏腑耦合等理论从整体论述了脑、肾、肠三者的关系，而本文从分子生物的层面，归纳了三个脏器相互关联的可能作用机制，如可通过调节三者共同影响的肠菌、代谢物，或调节相关炎症因子、生理活性肽等来调控疾病，或在一种疾病发生时，对该疾病引起的并发症进行预防，因此，可将中医理论与现代医学结合起来阐明脑肾肠轴和调控相关疾病。

中医有脑-肾轴为命门之说，认为命门是一个与大脑及肾密切相关的器官，但在脑与肾之间存在一个连接，即神经、内分泌、免疫的网络枢纽——下丘脑-垂体-肾上腺/性腺轴，使命门在人体得以发挥其在维持精神与生殖功能方面的作用。张洁等[61]探讨了“恐”与脑及肾的关系，惊恐激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感-肾上腺髓质系统，使海马体、下丘脑中一氧化氮合酶活性增高，自由基过量，造成脑损伤和肾气损伤，使得机体中的单胺氧化酶(MAO)降解，而单胺氧化酶参与许多神经递质的代谢，导致单胺类神经递质(5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺)的降解减少，引发中枢神经系统疾病。单胺类神经递质及其代谢产物对心血管、神经、内分泌等组织系统有着广泛的调节作用，并对睡眠、情感、情绪等生理活动产生重要影响。蒋希荣等[62]在肾脑相济理论的指导下，得出电针疗法可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴对绝经期抑郁症起到防治作用。许多基于中医药理论的防治脑、肠、肾相关疾病的方案取得了显著的成效。

因此，综合考虑各因子在脑肾肠轴中发挥的作用，将中医药理论融合进脑肾肠轴相关疾病的治疗，结合中医药理论与现代药理学研究，能够为此类疾病的治疗提供新思路，具有重要意义。