大肠进展期腺瘤切除术后复发危险性分析及建模预测

江贵，王林恒，丁玄，姚玉璞

大肠进展期腺瘤性息肉较普通腺瘤性息肉更易复发和发展为结直肠癌。结直肠癌(CRC)在全球属于第四大致命癌症[1]。腺瘤-癌序列是大肠主要癌变路径[2]。早期发现早切除有利于改善患者的预后并降低CRC的发生率[3]。大肠息肉切除术后复发概率高达20%～50%[4]，国内外许多研究证实诱导大肠息肉的复发的诱因，如吸烟、肥胖、生活习惯、红肉饮食等[5]。但针对更加危险的进展期腺瘤性息肉术后复发研究较少。本文就大肠进展期腺瘤性息肉复发相关性分析展开研究，以期指导进展期腺瘤性息肉切除术后早防早治。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年1月至2020年12月在北京中医药大学东方医院(以下简称“我院”)行结肠镜检查患者的病历资料及回访信息。复发定义为首次切除术后至少6个月再次复查结肠镜发现大肠息肉，与位置无关[6]，如未发现息肉则定义为未复发组。大肠进展期腺瘤息肉为满足以下其中之一：直径≥10 mm、绒毛成分≥25%、伴高级别上皮内瘤变[7]。病理诊断：参考Morson组织学分类法[8]将大肠息肉分为非腺瘤性息肉(增生性息肉、炎性息肉)、管状腺瘤、绒毛管状腺瘤、绒毛状腺瘤。当多个息肉存在，诊断以病理癌变率较高的息肉或直径最大的息肉为主，如绒毛状腺瘤>绒毛管状腺瘤>管状腺瘤；复发患者134例，未复发患者371例，两组患者入院未行血脂检查被排除在外共273例，其他原因排除21例。最终选取符合纳入及排除标准的211例，复发组116例，男性75例、女性41例，年龄62.41±8.77岁。未复发组95例，其中女性49例，组男性46例，年龄58.56±8.86岁。入院后将抽取的血液检查均送至我院检验科送检。从住院病历记录中收集基线特征，包括高血压、冠心病、糖尿病、性别、年龄、BMI、饮酒、吸烟史、糖尿病和血液检查结果。从内镜数据库中获取患者息肉及病理信息，多次手术患者以第一次为主。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②患者有完整结肠镜资料及病理资料；③病理符合进展期腺瘤性息肉患者，术后6～12个月定期复查结肠镜；④有血脂检查且术前3月内未服用降脂药物；⑤患者均签署结肠镜检查知情同意书。排除标准：①大肠切除术后；②溃疡性结肠炎、克罗恩病；③并发大肠黑变病；④家族腺瘤性息肉病；⑤既往精神疾病患者。

1.3 手术方法

所有患者术前三天肠道清洁均使用聚乙二醇电解质散，术中使用奥布卡因凝胶，由经验丰富医师操作根据患者具体息肉情况用内镜下黏膜剥离术(EMR)或者内镜下黏膜切除术(ESD)切除息肉。术后病理均送至我院病理科。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的一般资料分析

复发组中男性概率(65%)、吸烟概率(47%)、饮酒检出率(56%)>未复发组检出率，P<0.05。复发组中BMI(25.62±3.43)、甘油三酯的均值(1.81±1.07)>未复发组均值，P<0.05。复发组中HDL-C均值(1.30±0.38)<未复发组HDL-C均值(1.44±0.31)，P<0.05。具体见表1。

表1 研究对象的一般资料分析

2.2 研究对象的息肉特征分析

复发组中直肠部位检出率(12%)<未复发组直肠部位检出率(24%)，P<0.05。复发组息肉数量≥3个检出率(50%)>未复发组(20%)，P<0.05。具体见表2。

表2 研究对象的息肉特征分析 [n(%)]

2.3 进展期腺瘤性息肉复发的相关因素多因素回归性分析

根据基线纳入有统计学差异指标进行相关性分析后，甘油三酯水平升高(OR=1.626；95%CI=1.044～2.533；P=0.032)、年龄(OR=1.087；95%CI=1.043～1.133；P=0.001)、吸烟(OR=5.222；95%CI=1.674～16.289；P=0.004)、息肉数量≥3枚(OR=1.962；95%CI=1.373～2.803；P=0.001)、BMI高(OR=1.147；95%CI=1.020～1.291；P=0.022)是进展期腺瘤性息肉切除术后复发危险因素，P<0.05。具体见表3。

表3 进展期腺瘤性息肉复发的多因素回归性分析及预测分析

2.4 ROC模型预测

将进展期腺瘤性息肉复发的五个危险因素进行造模:回归模型预测概率(PRE)曲线=甘油三酯×0.606+数量≥3个×0.649+吸烟×0.663+年龄×0.617+BMI×0.627。采用ROC曲线进行评估，最终模型的曲线下面积为0.811(95%CI：0.754～0.868,P<0.001)，根据约登指数最大值对应的最佳预测截断值为0.68、敏感度60.3%、特异性88.4%。同时将甘油三酯、吸烟、年龄、BMI、数量≥3个分别造模预测，并计算曲线下面积，约登指数对应的最佳预测截断值、敏感度、特异性。具体见表4。

表4 ROC模型预测值

图1

3 讨论

预防大肠息肉复发是降低结直肠癌发生有效途径。本研究比较了进展期腺瘤性息肉切除术后复发和未复发患者的临床基线特征。观察到在年龄、性别、息肉数量、吸烟、饮酒、甘油三酯、BMI、HDL-C和息肉部位在直肠方面存在显着差异。调整基线影响进行多因素logistic回归分析发现BMI较高、年龄、吸烟、息肉数量≥3枚、甘油三酯升高是大肠进展期腺瘤性息肉术后复发的独立危险因素。将上述结果进行回归造模，ROC曲线预测，其ROC曲线下面积值0.811，提示有较好预测意义。

国内外有许多实验确认大肠息肉发生以及复发和年龄、吸烟相关[9]。这与本次研究一致。随着年龄增加，老年人群容易焦虑、肠道机能减退、便秘、睡眠不足影响脑肠轴正常功能等综合因素间接刺激大肠黏膜，大肠黏膜细胞生长速度大于结直肠息肉凋亡速度，结直肠息肉发生率增加[10]，同时也会增加腺瘤性息肉检出率以及切除术后发生率。许多研究表明吸烟[11-12]是结直肠息肉复发的一个独立危险因素，吸烟人群结肠息肉患病率是不吸烟人群3.40倍[13]。本次研究吸烟者的进展期腺瘤性息肉复发暴露值是不吸烟未复发人群5.222倍。这可能和烟草燃烧释放烟、苯、尼古丁、焦油刺激大肠黏膜有关[11]。

肥胖是结直肠息肉高危险因素[14]，有研究[15]指出过多食用高脂低纤维饮食可增加肠道中性固醇以及胆汁酸的浓度，从而激活α-蛋白激酶C导致结直肠息肉复发并向腺瘤性息肉发展。本次数据提示BMI较高人群，更易在术后复发，这与本研究一致。国外一项研究发现在肥胖的人群因内脏面积大，器官内的脂质积聚，会导致氧化应激和炎症。如肝脏脂肪过多，胰岛素抵抗[4]导致甘油三酯合成和糖异生增加，间接导致血清甘油三酯血偏高、高血压和高血糖症或更多释放炎性因子如白细胞介素6、C-反应蛋白等刺激大肠黏膜生成息肉及复发。因结直肠息肉包含非腺瘤性息肉，肥胖与结直肠腺瘤发生有关，但两者之间具体机制是否同前还不清楚。

有研究调查了脂质对结直肠息肉发展有影响。这些研究中的大多数结论是血清甘油三酯较高会结直肠腺瘤的检出率增加，而较高的HDL-C水平却是腺瘤性息肉的保护性因素[16-17]，这与本研究一致。本次数据中，多因素logistic回归分析表明高甘油三酯是进展期腺瘤性息肉切除术后复发独立危险因素，HDL-C与息肉复发无相关。其中原因可能是和肥胖机制一样，先有脂肪堆积造成器官功能紊乱，血液中甘油三酯含量继发增加最终导致炎性因子释放刺激大肠黏膜。或者因血液中甘油三酯含量较高，诱导炎症反应导致大肠腺瘤性息肉复发。血液中甘油三酯浓度过高可增加炎症细胞因子如白介素6和肿瘤坏死因子-α，创造了一个促腺瘤复发或癌变环境[15,18]。研究表明，癌症干细胞 (CSC) 是导致癌症复发的原因[19]。血液较高甘油三酯浓度会刺激CSC生长，因此甘油三酯成为了腺瘤性息肉术后复发和癌变的一个关键因素。

目前临床上针对预防息肉复发有较多途径，比如口服低剂量阿司匹林[20]和能够抑制复发通路及炎症反应，对腺瘤性息肉术后预防复发有作用。王昊一项85例患者的前瞻性研究得出，阿司匹林预防腺瘤性息肉复发可能和抑制消化道激素 PGE2 表达和降低结肠腺瘤干细胞标注物Lgr5的表达有关。实验中指出PGE2能扩张血管，而阿司匹林抑制PGE2扩张血管起到抑制腺瘤生长作用。同时指出Lgr5作为肿瘤致癌因子，是腺瘤息肉生长和切除术后复发重要标志物，降低Lgr5表达便可抑制腺瘤性息肉切除术后复发。其他研究指出口服维生素D和钙剂[21]能对肠道黏膜增殖、分化、屏障功能有影响，进而有效降低术后2～4年结直肠腺瘤性息肉复发。口服二甲双胍可以降低术后高危腺瘤复发的风险[22]，二甲双胍可以参与人体的细胞的凋亡、氧化应激反应和炎症。同样口服叶酸[23]也能降低腺瘤性息肉复发风险。不同药物作用机制不同，临床上开展通过降脂疗法来预防腺瘤性息肉术后复发的研究较少。这种思路在临床上需要更多数据进一步验证。

本实验为回顾性研究，存在存在一定局限性，多数患者因未行血脂检查被排除在外，因此整体样本量偏小。后期拟开展前瞻性研究进行验证，并将饮食及降脂药物的干预纳入研究。

综上所述，甘油三酯升高、年龄、吸烟、息肉数量≥3枚、BMI偏高是大肠进展期腺瘤性息肉切除术后复发危险因素，以上因素对该人群术后进行预测。