中重度宫腔粘连宫腔镜电切术后联合不同剂量戊酸雌二醇、地屈孕酮序贯治疗的价值

陈颖，张志安，雷秀娥，刘志朋，汪汝峰

(黄冈市中心医院 1.妇产科；2.信息管理科，黄冈 438000)

宫腔粘连是各类原因所致子宫基底层破坏、内膜纤维化，导致裸露子宫肌壁间互相粘附而造成宫腔或宫颈管部分或全部粘连[1]。宫腔粘连与宫腔操作、感染、流产等有关，常表现为月经过少、周期性下腹疼痛、继发性闭经等症状，是引起不孕、复发性流产的重要原因[2]。随着宫腔手术增多及宫腔镜、宫腔三维超声等宫腔筛查方式的普及，宫腔粘连发病率及检出率呈明显上升趋势[3]。目前临床对宫腔粘连的常规治疗方法以宫腔镜电切术分离宫腔粘连为主，该治疗方法对恢复宫腔形态、大小有一定效果，但仍有较高的复发率，尤其中重度粘连患者复发风险较高[4]。近年来发现，宫腔镜电切术后配合宫腔内放置节育环及雌孕激素人工周期治疗可有效预防宫腔粘连复发[5]。但对人工周期治疗中雌激素应用剂量尚存在争议。部分研究指出，大剂量雌激素应用可提高宫腔粘连控制效果，但其安全性尚不明确[6-7]。为探讨宫腔镜电切术后联合不同剂量雌激素、孕激素人工周期序贯治疗宫腔粘连的效果，本研究对收治的108例中重度宫腔粘连患者展开随机对照研究，分别给予小剂量、大剂量雌激素治疗，并从疗效、月经恢复、子宫内膜厚度、细胞因子、不良反应及复发情况等方面比较不同剂量雌激素应用的可行性及安全性，以期为中重度宫腔粘连治疗提供临床参考。

资料与方法

一、研究对象及分组

选择2018年8月至2020年3月我院收治的108例中重度宫腔粘连患者作为研究对象。

纳入标准：符合《妇产科学》中宫腔粘连诊断标准[8]；March法宫腔镜下宫腔粘连分度为中、重度[9]；有人工流产或刮宫等宫腔操作史；有生育要求；自愿加入研究，并签署知情同意书。

排除标准：有异常月经史(如月经周期异常、经期时间或频率异常及内分泌原因、绝经期及先天畸形所致月经量减少等)；合并严重内分泌疾病、心肝肾肺功能障碍；严重脑血管病；有宫腔镜手术禁忌；子宫肌瘤或妇科肿瘤、子宫内膜息肉者；生殖器结核；对研究用药过敏；经评估不能完成随访者。

按照随机数字表法将纳入患者分为大剂量组和小剂量组，每组54例。本研究经医院伦理委员会审核通过。

二、研究方法

1.宫腔镜下电切分离术：两组患者均接受宫腔镜下粘连电切分离术，均由同一手术团队进行手术，在腹部B超监护下完成。电切分离术于月经干净后3～7 d内进行，术前自阴道后穹窿放置米索前列醇软化及扩张宫颈，取膀胱截石位，常规消毒，全身麻醉后，置窥阴器消毒宫颈，扩张阴道、宫颈，使用5%葡萄糖液膨宫；宫腔镜置入宫腔后，观察宫腔形态及粘连情况，机械分离内纤维素样粘连，致密肥厚粘连采用能量机械钝性或锐性分离，直至双侧宫角、输卵管开口可显示，宫腔形态基本恢复正常。术后两组均置入“O”型节育器。

2.雌孕激素序贯治疗：术后均采用戊酸雌二醇、地屈孕酮片序贯人工周期治疗12周。大剂量组：第1周期：术后1 d开始口服戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳医药，广州，国药准字J20130009)3 mg/次，3次/d，持续3周；停药1周后开始下1周期治疗；第3周期于第19天开始加用地屈孕酮片(达芙通，雅培，荷兰，进口药品注册批号H20130110)，10 mg/次，2次/d，持续10 d。小剂量组：第1周期：术后1 d开始口服戊酸雌二醇1 mg/次，3次/d，持续3周；停药1周后开始下1周期治疗；第3周期于第19天开始加用地屈孕酮片，10 mg/次，2次/d，持续10 d。两组治疗3个周期后(3次撤退性出血后)复查宫腔镜，仍提示粘连者继续各组方案配合宫腔镜粘连分离术治疗；若未发现粘连，则继续按原方案服药维持至子宫内膜正常生长、月经复潮，随后逐渐减少雌激素剂量。

三、观察指标

1.子宫内膜厚度：治疗前及治疗4周、8周、12周、24个月时均于排卵期行阴道超声检查，监测子宫内膜厚度变化。

2.月经量、宫腔粘连情况：治疗前、治疗12周、治疗24个月均通过门诊或电话随访明确患者月经量变化，记录治疗前后月经持续时间，并参照月经失血图[10]对患者月经量进行评分；并在上述时间点嘱患者来院复查宫腔镜，参照宫腔粘连分级[11]评估宫腔粘连状况，依据宫腔累及范围(累及<1/3计1分，1/3～2/3计2分，>2/3计4分)、粘连性质(薄膜样计1分，纤维样计2分，肌性计4分)、输卵管开口状态(单侧开口未见计1分，双侧开口未见计2分，宫腔、双侧宫角未见计4分)、增殖晚期子宫内膜厚度(≥7 mm计1分，4～6 mm计2分，≤3 mm计4分)、月经状态(经量≤平时量的1/2计1分，点滴状计2分，闭经计4分)、既往妊娠史(自然流产1次计1分，复发性流产计2分，不孕计4分)、刮宫史(人工流产计1分，早孕期清宫计2分，中晚孕期清宫计4分)进行评分，分数越高，宫腔粘连程度越高(轻度：0～8分；中度：9～18分；重度：19～28分)。

3.细胞因子水平：治疗前、治疗12周时均采集两组患者外周肘静脉血，采用酶联免疫吸附试验法测定血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)水平的变化；所用试剂盒均购自美国R&D公司，严格参照试剂使用说明操作。

4.不良反应及复发情况：记录两组服药期间有无胃肠道不良反应、乳腺增生、凝血异常、肝功能损伤等不良反应；并进行治疗6个月、12个月、24个月随访调查，统计宫腔粘连复发率。

5.末次随访妊娠情况：记录两组末次随访(治疗24个月)时的妊娠情况。

四、统计学方法

结 果

一、两组患者一般资料比较

大剂量组和小剂量组患者年龄、病程、宫腔粘连分度情况、既往宫腔操作史、反复流产、继发性不孕、月经量减少或闭经等临床表现比较均无显著性差异(P>0.05)，详见表1。

表1 两组患者一般资料比较[(-±s)，n(%)]

二、两组患者治疗前后不同时间子宫内膜厚度比较

两组患者治疗前的子宫内膜厚度无显著性差异(P>0.05)，治疗后两组不同时间点的内膜厚度均显著高于治疗前(P<0.05)；且大剂量组治疗后不同时间点的内膜厚度均显著高于小剂量组(P<0.05)(表2)。

表2 两组患者治疗前后不同时间内膜厚度比较(-±s)

三、两组患者治疗前后月经量、宫腔粘连评分比较

两组患者治疗前月经持续时间、月经量评分、宫腔粘连评分比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后不同时间点的月经持续时间、月经量评分均显著高于治疗前，宫腔粘连评分显著低于治疗前(P<0.05)；且大剂量组治疗12周、治疗24个月时月经持续时间、月经量评分显著高于小剂量组，宫腔粘连评分显著低于小剂量组(P<0.05)(表3)。

表3 两组治疗前后月经量、宫腔粘连评分比较(-±s)

四、两组患者治疗前后细胞因子水平比较

两组患者治疗前PDGF、TGF-β、TIMP-1水平比较无显著性差异(P>0.05)，治疗12周时PDGF、TGF-β、TIMP-1水平均显著低于治疗前(P<0.05)，且大剂量组显著低于小剂量组(P<0.05)(表4)。

表4 两组治疗前后细胞因子水平比较(-±s)

五、两组患者不良反应发生率比较

本研究中，两组服药总时间为3～12个月，平均(8.65±2.54)个月。两组患者服药期间不良反应发生率比较无显著性差异(P>0.05)(表5)。

表5 两组不良反应发生率比较[n(%)]

六、两组患者宫腔粘连复发率比较

随访两组患者宫腔粘连的复发情况，大剂量组治疗6个月、12个月、24个月的复发率分别为3.70%(2/54)、5.56%(3/54)、9.26%(5/54)；小剂量组的复发率分别为9.26%(5/54)、16.67%(9/54)、24.07%(13/54)。大剂量组治疗6个月、12个月的复发率略低于小剂量组，但尚无显著性差异(P>0.05)，治疗24个月的复发率显著低于小剂量组(P<0.05)。

七、两组患者末次随访妊娠情况比较

治疗24个月随访时，大剂量组妊娠32例，自然流产10例，其中持续妊娠率为40.74%(22/54)；小剂量组妊娠21例，自然流产7例，持续妊娠率为25.93%(14/54)。大剂量组的持续妊娠率略高于小剂量组，但尚无显著性差异(P>0.05)。

讨 论

目前对宫腔粘连多采用期待治疗、宫腔镜手术及雌孕激素人工周期治疗等。期待治疗多适用于无症状或症状较轻的宫腔粘连[12]。宫腔镜手术可直观显示宫腔全貌，便于分离粘连、恢复宫腔正常形态，但术后再粘连风险高[13]。故临床多主张术后联合药物促进内膜生长，避免粘连复发。

地屈孕酮片为常用口服孕激素，可诱导子宫内膜从增殖期进入分泌期，人工周期后半程与雌激素戊酸雌二醇同用有助于内膜脱落，调节内分泌失调，促进月经恢复正常，改善子宫内膜功能，预防宫腔粘连形成[14]。戊酸雌二醇属天然雌激素，较同类雌激素最接近人体雌激素结构，生物活性最高，吸收好，无潜在致畸反应，常用于雌激素补充[15]。但对其使用剂量尚存在争议。有观点表示，轻中度宫腔粘连时生理剂量的雌激素即可达到修复子宫内膜的目标[16]。张船华等[17]认为，中度以上宫腔粘连宫腔镜分离术后给予超生理剂量雌激素较常规剂量更能促进子宫内膜修复。而2017年美国妇科腔镜学会与欧洲妇科内镜学会合作制定的宫腔粘连实践指南[18]认为，宫腔粘连腔镜分离术后应建议采用等效激素(4 mg/d)应用3周后，添加孕激素周期应用；该指南推荐戊酸雌二醇用量为8 mg/d，认为有助于预防再粘连形成，但适用对象一般认为为非重度粘连患者。在临床观察中我们发现，对于中重度宫腔粘连患者给予低剂量雌激素治疗仍有较多患者会出现月经过少、继发性闭经等问题。郑嵘等[19]报道，将9 mg/d戊酸雌二醇用于中重度宫腔粘连术后患者中，发现其有效率较3 mg/d组高。故本研究选取与指南推荐接近的大剂量(9 mg/d)雌激素应用，观察其促进月经复潮、维持子宫内膜正常生长的情况，探究其用于中重度粘连治疗的价值，结果发现给予大剂量戊酸雌二醇(9 mg/d)治疗的大剂量组患者治疗不同时间点内膜厚度较应用生理剂量(3 mg/d)的小剂量组显著增厚(P<0.05)，与张船华等[17]的结论一致。考虑这可能因为中重度宫腔粘连患者宫腔功能区受损相对严重，对常规剂量雌激素不敏感，促进子宫内膜修复作用不明显；而连续服用大剂量雌激素可维持子宫内膜处于增殖期，提高宫腔功能区内膜组织对雌激素受体敏感性，促进子宫内膜修复及月经复潮。本研究还发现，大剂量组治疗3个周期后月经持续时间较小剂量组显著延长，月经量显著增多，宫腔粘连程度明显改善(P均<0.05)，与郭新颖等[20]研究观点相符，证实大剂量雌激素联合孕激素序贯人工周期疗法预防宫腔镜电切术后宫腔粘连的效果更好，更有利于改善月经不调，促进月经恢复。

宫腔粘连主要由子宫内膜组织受损后修复过程中结缔组织异生引起，细胞外基质沉积于创伤组织是造成结缔组织异常增生的重要原因，PDGF是促细胞外基质合成的关键因子，可通过活化巨噬细胞、炎症浸润等途径诱导成纤维细胞增殖及其与受体结合，促进细胞外基质形成[21]。本研究发现，中重度宫腔粘连患者血清PDGF浓度较高，支持前述结论，提示PDGF可能通过诱导细胞外基质沉积，参与宫腔粘连发病过程，推测子宫内膜受损后巨噬细胞、血小板增多，成纤维细胞活化，分泌大量PDGF，刺激成纤维细胞增殖，导致细胞外基质沉积，诱导平滑肌细胞、结缔组织释放大量TIMP-1，影响细胞外基质降解，导致子宫内膜细胞外基质沉积，抑制内膜修复，造成细胞外基质合成及降解失衡，并沉积于受损子宫内膜组织，影响正常内膜组织生长，造成宫腔粘连形成。TGF-β系一类调节细胞生长及分化的细胞因子，调节细胞生长分化，参与细胞外基质合成及代谢过程，可促进纤维细胞增殖及胶原蛋白、纤维粘连蛋白合成，上调PDGF受体表达，促进成纤维细胞增殖、TIMP-1合成，抑制细胞外基质降解[22]。本研究发现，中重度宫腔粘连患者治疗前TGF-β、TIMP-1浓度均较高，证实TGF-β、TIMP-1均可通过促纤维化、细胞外基质沉积等途径参与宫腔粘连形成过程。而治疗后大剂量组PDGF、TGF-β、TIMP-1显著低于小剂量组(P<0.05)，考虑其机制为：中重度宫腔粘连患者子宫内膜功能层受损，内膜供血不足，雌激素受体表达减少，敏感性降低，对生理剂量雌激素反应差；而应用大剂量雌激素可刺激残存、对雌激素有反应的子宫内膜增殖，改善子宫内膜供血，促进新生内膜生长，修复创面，促使子宫壁分离，抑制细胞外基质沉积及纤维细胞增殖，预防再粘连。此外，本研究还发现，两组患者治疗期间不良反应发生率接近，表明大剂量雌激素并不会增加不良反应发生率，应用安全有效。随访24个月发现，大剂量组随访结束时宫腔粘连复发率显著低于小剂量组(P<0.05)，提示9 mg/d的戊酸雌二醇用量在减少宫腔粘连复发方面更具优势。考虑其原因为宫腔粘连患者内膜基底层遭破坏较严重，宫腔镜手术机械性分离或电灼操作可能进一步加重内膜损伤，应用大剂量戊酸雌二醇可促进子宫内膜再生和内膜组织修复，有效预防术后再粘连，故复发风险更低。本研究中大剂量组末次随访持续妊娠率与小剂量组虽无显著性差异(P>0.05)，但有高于小剂量组的趋势，这可能与前述机制有关，大剂量雌激素更有利于促进内膜生长，恢复宫腔形态。但两组持续妊娠率均偏低，一方面可能因为随访时间较短，尚未获得远期妊娠结局数据；另一方面因为中重度宫腔粘连患者内膜受损严重，再生能力明显降低，加上术后长期应用雌激素治疗存在一定的不良反应，部分患者在服药期间考虑到用药影响，暂未积极备孕或备孕时间较晚有关。

综上，本研究认为，中重度宫腔粘连宫腔镜电切术后采用大剂量雌激素(戊酸雌二醇)联合孕激素(地屈孕酮)序贯人工周期治疗更能有效促进子宫内膜修复及月经恢复，改善宫腔状况，预防再粘连，且安全性较高，还有提高成功妊娠率的可能。但本研究尚未随访至患者妊娠结束，对于序贯人工周期治疗对母婴结局的影响仍有待后续扩大样本量、延长随访时间加以论证，且大剂量雌激素周期治疗的不良反应仍需严密监测和适时评估，以提高药物治疗的安全性。