外敷四妙双柏散对膝骨关节炎合并滑膜炎患者生活质量及炎症因子的影响*

张意侗，谢秋芳，梁 晖，解纪惠，魏鹏洲，李 倩，王冠军，王大伟

(河北省石家庄市中医院，河北 石家庄 050051)

膝关节骨性关节炎(Knee osteoarthritis，KOA)是一种中老年人高发的关节疾病，是世界范围内慢性疼痛和残疾的主要原因[1]。有症状的KOA患者存在多种关节内结构的病理变化，包括软骨丢失、半月板损伤、骨髓病变和滑膜炎[2]。其中滑膜炎最为常见，其严重程度与疼痛有关[3]。越来越多的证据表明，炎症在KOA的发病中起着至关重要的作用[4～6]。临床上主要以口服NSAIDs药物止痛抗感染治疗，但疗效有限，且长期应用可能出现胃肠道不良反应。内服中药治疗KOA有着较少的不良反应和不错的效果，但服用疗程较长，患者依从性较差。外敷中药不仅可以使药效直达患处，而且可避免口服药物所致的不良反应，有着简便廉验的特点。本研究外敷四妙双柏散对湿热阻络型KOA合并滑膜炎的患者进行治疗，观察并分析此法对患者生活质量评分、血清及关节液中炎症因子水平的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018年7月～2019年10月我院符合纳入标准的湿热阻络型膝骨关节炎合并滑膜炎患者80例，将其随机分为对照组和治疗组，各40例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

①膝关节骨性关节炎诊断标准参照《骨关节炎诊治指南(2018年版)》[7]；②滑膜炎诊断标准参照中华中医药学会骨伤科分会2016年制定的《成人膝关节滑膜炎诊断与临床疗效评价专家共识》[8]；③中医湿热阻络型诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(2002年)》[9]

1.3 纳入标准

①同时满足上述诊断标准；②年龄50岁～75岁；③近期内未采取任何治疗措施，并同意在本研究期间放弃其他治疗；④签署知情同意书。

1.4 排除标准

①有免疫、循环、呼吸、消化、泌尿、造血系统等严重原发性疾病；②膝骨关节炎晚期患者及酒精依赖者；③精神疾病患者；④对布洛芬缓释胶囊或试验用药中某味中药过敏者。

1.5 剔除标准

①试验过程中外敷中药局部皮肤出现过敏情况；②治疗2周后关节内无法抽出积液。

2 治疗方法

本试验应用研究者与受试者双盲的研究方法。研究结束并完成数据分析后，才可揭盲，研究期间由石家庄市中医院制剂室制备外敷中药与安慰剂各1袋，分别标记为1、2。试验期间如出现需要破盲的特殊情况，由研究者决定是否进行提前揭盲。研究期间所需药物由医院药房统一发放。治疗疗程为2周。本研究通过了石家庄市中医院伦理委员会审查，均签署了知情同意书。两组均嘱其以卧床休息为主，适当股四头肌肌力锻炼等。

2.1 治疗组

①口服布洛芬缓释胶囊(中美天津史克，规格：300 mg×20粒，国药准字H10900089)，300 mg/次，2次/d(早晚饭后半小时)。②外敷四妙双柏散由侧柏叶、大黄、黄柏、川牛膝、泽兰、赤芍、白术、薏苡仁、薄荷组成，将上述药物采用2∶2∶2∶1∶1∶1∶1∶1∶1的比例研成粉状(由石家庄市中医院制剂室统一配制)，用温水冲开，调成糊状，温度适宜后，直接涂于患处，面积要稍大于关节部位，厚度约3 mm，外覆保鲜膜固定，保留时间2 h，每日1次。

2.2 对照组

①口服布洛芬缓释胶囊，300 mg/次，2次/d(早晚饭后半小时)。②外敷安慰剂，制作方法[10]：将治疗组10 %药量的凉血活血中药与适当深黄色颜料混合，使之外观颜色与治疗组外敷中药无异，用法与治疗组相同。

3 疗效分析

3.1 观察指标

①分别于治疗前后抽取两组患者关节液，检测关节液中炎症因子的含量。具体方法：以髌骨中上方、股四头肌腱外侧作为穿刺点，患者取平卧位，患肢伸直位，穿刺点周围常规消毒，2 mL 2 %利多卡因做局部浸润麻醉，用5 mL无菌注射器穿刺进入关节腔内抽取关节液1.5 mL，避免带有血液，无菌离心管中离心，吸取上清液，保存于-20 ℃待检，采用ELISA法检测关节液中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的含量。②两组患者均于治疗前后清晨空腹采肘部静脉血3 mL，离心后取血清，-20 ℃待检，采用ELISA法检测血清中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的含量。③分别于治疗前后对两组患者进行SF-36评分、HSS评分。

3.2 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则(2002版)》[9]判定。

3.3 统计学方法

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

两组临床疗效比较，治疗组优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 例

3.4.2 两组关节液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比较

治疗前两组关节液中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均下降(P<0.05)；治疗后与对照组比较，治疗组IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均下降(P<0.05)，说明两组对IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均有所改善，治疗组改善更明显。见表3。

表3 两组患者关节液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比较

3.4.3 两组血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比较

治疗前两组血清中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均下降(P<0.05)；治疗后与对照组比较，治疗组IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均下降(P<0.05)，说明两组对IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均有所改善，治疗组改善更明显。见表4。

表4 两组患者血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比较

3.4.4 两组生活质量评分比较

治疗前两组SF-36评分、HSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后SF-36评分、HSS评分均升高(P<0.05)；治疗后与对照组比较，治疗组SF-36评分、HSS评分均升高(P<0.05)，说明两组对SF-36评分、HSS评分均有所改善，治疗组改善更明显。见表5。

表5 两组患者SF-36评分、HSS评分比较分)

4 讨 论

骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是关节炎最常见的类型之一，也是导致关节疼痛和残疾的主要原因[11]。早在20世纪80年代初，对OA的滑膜组织进行病理学分析，发现大多数OA患者存在丰富的炎症。而且越来越多的研究表明[12～13]，滑膜炎和由此产生的促炎介质在关节软骨的发病机制中起着重要作用，并且伴随着KOA发病的全过程。IL-1β可引起软骨功能细胞的衰退[14]；IL-6可加剧软骨退变与关节内炎症反应[15]；TNF-α对关节软骨有分解代谢的作用，同时又可以诱导软骨细胞产生其他的炎症递质，如IL-6、IL-8、NO等[16]；IL-8可以通过诱导白细胞及其他体细胞，进行定向迁移和活化，从而在急慢性炎症中起主要作用[17]。由此可见，IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α在KOA的发病和发展过程中均起着重要作用。KOA合并滑膜炎表现为“红肿热痛”，中医学认为，此属“热痹”范畴，以湿热阻络的证型最为多见，本应以清热利湿通络为主要治疗方法，但临床收效甚微，所以本研究组成员认为应另辟蹊径，探索更加有效的治疗方法。《金匮要略》中提出“血不利则为水”，正气不足，外感风寒湿邪侵袭，痹阻于膝，日久化热，损伤血络，迫血妄行，溢出成瘀，同时损伤脉道，津液溢出而形成肿胀，继而出现红肿热痛之症。笔者在关注“热”“湿”的同时，更重视对“瘀”的治疗，故在治疗湿热阻络型KOA合并滑膜炎的患者时，提出了“凉血活血为主，清热利湿为辅”的治疗大法。

中医外治法近年来广泛应用于KOA的治疗中，其机制主要是通过对软骨基质、炎症介质及软骨细胞的影响而起到作用[18～19]。本研究所用方是以双柏散及四妙丸加减化裁而来。双柏散是国家名老中医黄耀燊教授的经验方[20]，有很好的凉血活血之功用，被广泛用于肢体肿胀类的疾患[21～22]。四妙丸出自清·张秉成的《成方便读》，具有清热利湿之功效，用于湿热下注所致的痹病。本研究所用中药是在双柏散和四妙丸基础上去苍术，加赤芍、白术而成，组成为侧柏叶、大黄、泽兰、黄柏、薄荷、川牛膝、赤芍、白术、薏苡仁。苍术性温，故将其去除，改为赤芍、白术以增强清热、活血、健脾的效果，同时兼顾了对于瘀、热、湿的治疗，诸药合用共奏凉血活血、清热利湿之功。现代药理学研究表明[23]，双柏散可以有效提高血管通透性，抑制炎症介质及慢性肉芽肿形成，促进局部肿胀消退，抑制局部创伤性无菌性炎症反应，促进创伤局部组织的血液循环，改善局部缺氧和代谢状态。川牛膝中含有多种有效成分，可以改善局部循环，发挥治疗KOA的作用[24]；赤芍主要通过芍药苷成分抑制肿瘤坏死因子、IL-1β发挥抑制炎症作用，抑制成纤维样滑膜增生[25]；白术内酯Ⅰ能有效改善小鼠血管通透性，抑制肉芽肿增殖及急慢性的炎症[26]；薏苡仁油具有止痛、抗炎的作用[27]。

本研究结果显示：经治疗后，两组炎症指标与治疗前相经均有所下降；治疗组较对照组患者SF-36评分、HSS评分、血清及关节液炎症因子指标有明显改善。外敷四妙双柏散对于湿热阻络型膝骨关节炎疗效确切，或与通过降低血清、关节液中的炎症因子有关。另外，通过研究结果发现，关节液中炎症因子含量要高于血清中的含量，说明本病是以局部病变为主，故局部应用药物治疗可取得很好的疗效。本方法简便易行，毒副作用小，值得推广应用于湿热阻络膝骨关节炎合并滑膜炎的患者。由于本研究样本较小，可能影响实验的结果；观察时间短，缺乏后期随访，对于更长期的患者受益有待进一步观察。