射频热凝与阿霉素联合治疗顽固性三叉神经第一支痛的疗效

董朝军，柯磊，郭春平，杨晓雅

(沧州市人民医院疼痛科，河北 沧州 061000)

三叉神经痛(trigeminal neuralgia，TN)指颌面部通过三叉神经节介导引发的一种神经病理性疼痛，是神经外科常见的疾病之一。该疾病发作痛感剧烈，且随着病情迁移呈现周期性持续发作，很少自愈[1]。TN的发病机制尚未能完全阐述，若保守药物治疗(如卡马西平)镇痛效果不佳或患者不耐受，则需考虑行射频热凝等治疗。尽管射频热凝治疗TN效果确切[2]，但三叉神经第一支神经痛治疗难度较高。传统卵圆孔穿刺射频对第一支神经支配区感觉及运动反馈验证准确性低，且容易出现角膜溃疡诱发失明等严重并发症。为降低严重并发症发生率，三叉神经第一支神经痛射频常采用相对低温(45～65 ℃)并多次治疗，但临床效果欠佳，患者预后较差且复发率较高[3]。CT引导下进行射频热凝手术可提高术中对责任神经的准确穿刺；相对升高射频温度(75 ℃)可提高神经损毁完全性；在责任神经上联合阿霉素注射治疗，利用其对细胞毒性及转降逆流原理，阻滞神经信号传导，发挥化学性神经损毁，可能具有良好的镇痛效果。因此，本研究拟探讨CT引导射频热凝与阿霉素联合治疗三叉神经第一支神经痛的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2019年10月沧州市人民医院收治行射频热凝术治疗三叉神经痛的98例患者为研究对象，根据治疗方式不同分为研究组及对照组，每组各49例。纳入标准：(1)符合《三叉神经痛诊疗中国专家共识》中关于原发性三叉神经痛的诊断标准[4]，三叉神经区域内反复短暂剧烈疼痛，呈电击样、刀割样和撕裂样剧痛，突发停止；严重时可伴发同侧面肌肉抽搐、面部潮红、流泪流涎。(2)符合射频治疗的适应症[5]，局限性疼痛，疼痛来源明确，经其他保守治疗效果不佳且没有穿刺治疗禁忌症。(3)单纯三叉神经第一支疼痛患者。(4)服用卡马西平等药物无法缓解疼痛或不耐受。(5)患者及家属均知情并同意。排除标准：(1)合并呼吸系统及严重肝肾代谢异常疾病者；(2)合并帕金森、阿尔兹海默症等精神疾病及严重认知障碍者；(3)合并脑器质性疾病及脑、脊髓、神经根损伤等患者；(4)合并其他创伤及感染或牙痛、舌咽神经痛等导致面部疼痛者；(5)合并凝血障碍者；(6)对本研究使用药物过敏者；(7)临床资料不全或依从性差者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 两组患者术前禁食4～6 h，静脉开放输液通道。患者仰卧于CT台上，监测血压、心率、血氧饱和度。在拟行穿刺侧防止定位栅，做好眼部及颈部含铅遮蔽物防护，用胶带将患者头部固定。CT层厚2 mm垂直轴扫头颅定位像[6]，确定穿刺路径，并测量进针角度及深度，体表标记。在穿刺点注射1%利多卡因(成都倍特药业有限公司)1 mL进行局部麻醉，0.05 mg芬太尼(国药集团)静脉推注。选用裸露段2 mm的22G射频穿刺针按已测定穿刺点及进针深度穿刺进针，过程中根据CT扫描结果微调穿刺走向，直至穿刺针尖触及眶上孔即为穿刺成功。固定穿刺针，拔出针芯后置入射频治疗仪(ET-20S，施乐辉，美国)行电生理测试。高频50 Hz、0.1 ms、0.5 mA及以下疼痛责任支配区原发性疼痛，低频3 Hz、1 ms、0.5 mA及以下发生责任区域皮肤异常跳动，则可开始射频热凝治疗。丙泊酚1.5 mg/kg静脉推注麻醉后，开始75 ℃ 60 s周期3次射频热凝治疗[7]。待患者清醒后，再次测试三叉神经眶上感觉变化，若仍有痛感，则重新调整射频热凝针尖位置，再次进行治疗直至痛觉消失。研究组分次沿神经长轴方向注射阿霉素(上海复旦张江生物医药股份有限公司)(0.9%氯化钠注射液稀释至1 mg/mL)，尽量将注射针头深入骨孔，每个点位注射剂量不可超过0.3 mg，注射点位压迫2 min后，创伤缝合[8]。术毕仰卧留观30 min，若无不适情况即可返回病房休息。入组患者均由同一高年资医师主刀完成。

1.2.2 观察指标 (1)两组患者分别于手术前1 d、术后3 d、出院前及术后1个月复查清晨采集空腹静脉血5 mL，置于离心机(赛默飞，SorvallST8)中，以3 500 rpm转速离心10 min，并置于-80 ℃保存，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检查白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)水平(试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司)，严格根据试剂盒说明操作，将抗原包被，用5%小牛血清37 ℃封闭40 min后，反复洗涤3次，将检测样品按照说明书比例稀释加入酶标反应孔中，37 ℃孵育40～60min后，反复洗涤3次，每次3 min，然后加入酶标抗体，置于上步条件下，最后依次加入底物液及终止液，计算IL-6、CRP水平。(2)两组患者术前、术后3 d、出院前及术后1个月复查行Barrow神经学研究所(Barrow neurological institute，BNI)疼痛评分以评价疼痛程度及术后疗效[9](BNI疼痛评分I级为治愈-完全缓解，无需药物；II级为良好-偶发疼痛，无需药物；III级为部分有效-存在可由药物控制的疼痛，IV-V级为无效-存在疼痛，药物无法缓解；疼痛等级≤II级视为有效)。(3)观察记录两组患者术后不良反应发生情况。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

研究组术后3 d、出院前、术后1个月的治疗有效率分别为91.84%、95.92%、79.59%，均高于83.67%、87.76%、61.22%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者疗效比较[n(%)]

2.2 两组血清因子水平比较

术前两组两炎性因子水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后血清IL-6水平在各时间点上研究组均低于对照组及治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；血清CRP水平在出院前及术后1个月均低于对照组及治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清因子水平比较

2.3 血清炎性细胞因子与BNI疼痛程度相关性分析

血清炎性因子IL-6及CRP水平与血清BNI疼痛程度呈正相关(P<0.05)。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

研究组不良反应发生率低于对照组(30.06%vs.51.02%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

本研究中，CT引导下射频热凝术中联合阿霉素局部注射，可明显提高治疗效果，降低血清炎性因子IL-6及CRP水平。与此同时，通过对比术前、术后3 d、出院前及术后1个月复查患者的血清样本发现，血清IL-6、CRP水平与患者疼痛关系密切。

TN的发病机制尚未完全明了，医学探讨假说众多，周围病变学说指出，小脑血管压迫使三叉神经根变性，有髓神经纤维脱髓鞘而使神经元突触轴及胞体暴露，兴奋阈值降低，轻微信号使三叉神经脊束核内神经元异常兴奋，并与临近纤维轴索发生短路，使正常信号传入中枢并将其汇总，继而引发过性疼痛[10]。射频热凝在CT导引下将射频针刺入三叉神经节，通过加热针头选择性破坏半月神经节后无髓鞘Aδ及C纤维，保留有髓鞘Aδ、Aβ粗纤维，阻断外周信号的上传，将短路神经纤维间建立的信号放大器功能空置，进而降低疼痛发生[11]。本研究结果显示，两组患者术后BNI疼痛等级均有不同幅度的降低，血清炎性因子IL-6及CRP水平也呈下降势态，但研究组总体有效率高于对照组。阿霉素是蒽环类抗生素，细胞毒性较强，可通过阿霉分子嵌入脱氧核苷酸(DN)，干扰核酸合成、线粒体磷酸化过程，从而降低细胞代谢。既往研究[12]表明，阿霉素可选择性调控神经节，破坏传导痛觉的有髓鞘Aδ纤维及无髓鞘C纤维。因此，利用阿霉素的细胞毒性和转浆逆流原理，使感觉神经功能丧失，阻滞神经信号传导，可达到化学损毁的镇痛效果。本研究中，研究组在CT准确引导完成射频热凝后，将阿霉素沿神经长轴方向注入，在阻断外周信号的同时，完成神经化学损毁，彻底改善疼痛责任区域的镇痛作用。另外，与单纯实施CT引导的射频热凝的对照组相比，联合阿霉素在保证治疗效果、完成远离半月神经节、靠近感觉神经末梢的操作基础上，降低了术后不良反应的发生率。

炎性细胞因子是炎症反应的主要介导物质，体外注射IL-6或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可显著增强痛觉敏感性并增多伤害性神经元活动[13]；三叉神经患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α均呈现高表达，其可通过核因子-κB(NF-κB)炎症通路，促进炎性因子的相互作用，增加外周及中枢敏化作用，引发痛觉产生[14]。CRP是机体受到急慢性炎症感染后短期内迅速应答的炎症标志，可在6 h内水平剧增。当机体受到感染时，CRP通过激活补体细胞裂解，促进淋巴细胞活化，加速体内的各种促炎因子和炎性因子的释放;IL-6可促进CRP在肝脏内的合成和释放，并通过激活凝血酶原，刺激血管平滑肌，降低血管通透性，加速炎性因子的释放[15]；富集的IL-6、TNF-α等炎性因子的表达，可正反馈刺激星形胶质细胞对痛觉信号的传导，诱导IL-1β、集落刺激因子等表达，引起瀑布式反应。本研究显示，血清IL-6、CRP与疼痛程度呈正相关，与既往研究[13-15]吻合。此外，本研究还表明，研究组出院前及术后1个月复查血清IL-6、CRP水平均低于治疗前和对照组(P<0.05)，提示联合阿霉素可有效降低血液炎性因子及CRP水平，进而降低复发概率。

综上所述，CT引导下射频热凝联合阿霉素治疗三叉神经第一支神经痛效果较显著，可有效下调血清炎性因子IL-6、CRP表达，降低不良并发症发生率，临床推广应用价值较高。