制药企业迎接GMP检查工作探讨

张颖

黑龙江省药品审核查验中心(哈尔滨 150076)

1 药品检查的概述

1.1 定义和内涵

药品检查是药品监督管理部门对药品生产、经营、使用环节相关单位遵守法律法规、执行相关质量管理规范和药品标准等情况进行检查的行为[1]。药品检查的基本内涵是指药品监督管理部门依照法律法规、技术规范和产品的标准等，对行政相对人从事药品(含医疗器械等)研制、生产、流通、使用等进行能力适应性、行为规范性和数据可靠性的确证以及违法违规查处的监管行为[2]，它是政府实施药品监管的一个重要的手段。那么政府监管药品的权力来自于哪里呢？因为公众缺乏必要的医药专业知识，将自己的私权让渡给政府，由政府来代为评价药品的安全、有效和质量。所以药品检查员在现场实施检查的时候，实际上是帮助公众来代为履行这种职责，药品检查员对所有的检查行为和现场检查的质量的保证就是对公众负责。

《中华人民共和国药品管理法》第一条就明确药品监管的目的，是为了加强药品管理，保证药品质量，保障公众用药安全合法权益，保护和促进公众健康。公众对于药品的安全的需求是日益强烈，药品安全关系着人民群众的身体健康和生命安全，因此建立健全药品检查制度，强化药品检查各项法律法规，有利于落实习近平总书记提出的最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，四个“最严”的要求。

1.2 药品检查相关的法律法规要求

在法律层面，《药品管理法》第九十九条、《疫苗管理法》第七十条对药品检查的范围做了明确规定；从部门规章方面，《药品生产监督管理办法》第五条和《药品检查管理办法》(试行)第三条规定了实施药品监督管理部门的职责，《药品注册管理办法》第四十七条规定了基于风险决定是否启动药品生产现场核查等，为药品检查的制度的完善提供了法律法规的依据。

值得一提的是，2022年3月28日，国家药监局组织起草了《药品上市许可持有人检查要点(征求意见稿)》，全面落实药品上市许可持有人对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性的主体责任，进一步规范对药品上市许可持有人的监督检查工作，规定了持有人总体要求、上市放行要求、委托生产管理要求、追溯管理要求、药物警戒要求[3]，已面向社会公开征求意见。

2 GMP现场检查的工作程序

下面以依申请GMP符合性检查为例，将GMP检查具体过程和注意事项进行了详细阐述，为企业做好迎检工作提供参考。

GMP现场检查的工作程序遵循药监系统内部质量体系管理程序。首先召开首次会议，检查组明确检查的类型、目的、具体内容，企业人员对企业的实际情况和项目进行详细介绍，然后检查组按照既定的检查方案对企业的硬件(厂房设施设备等)和软件(计算机系统和文件系统等)以及人员培训管理方面进行现场检查，最后召开末次会议，检查组与企业就检查过程中出现的问题进行沟通和交流，检查组提出整改缺陷项，出具现场检查报告。企业针对缺陷项进行整改，致力于结果导向完成迎检工作，GMP现场检查的工作程序见图1。

图1 GMP现场检查的工作程序

3 GMP检查的具体过程

3.1 召开首次会议

检查组长介绍检查小组成员、检查目的和日程安排，说明其他检查员工作分工并与企业相关人员对接。

企业方介绍企业的整体情况和此次接受检查的项目情况和关键人员，包括企业负责人、生产管理负责人、质量负责人和质量授权人等工作人员的姓名和职务。介绍人员过程中，相关负责人就检查员提出的问题进行简要回答。

3.2 现场检查的步骤和内容

3.2.1 现场检查的顺序和步骤

(1)检查组对进行厂房设施现场检查前，对企业提供的图纸详细了解，在现场逐一核对。现场检查的通常顺序为，厂房的外围环境、仓库、取样室、生产现场、质量控制实验室以及公用工程等。(2)按照现场检查的通常顺序，观看企业人员现场操作情况，重点检查药品关键质量属性(CQA)、关键工艺参数(CPP)、标准操作规程(SOP)与现场情况和记录的一致性，也可能要求企业工作人员进行现场操作演示。检查员在现场检查过程中会审阅岗位的SOP，如果企业员工回答或操作与SOP不一致，检查员会对相关细节进行进一步深入检查。检查员现场记录工艺参数的关键控制点，后续与相关文件记录进行核对。需要注意的是，进入洁净区检查时，陪同人员应向检查员介绍进入该区的注意事项，按照规定要求执行。在现场检查时，所检查的生产车间或实验室应尽量保持正常的生产活动。

3.2.2 文件检查的具体内容

3.2.2.1 工艺规程和药品主文件(DMF) (1)检查组检查的重点是生产工艺规程和关键工艺参数，企业执行的生产工艺规程非常重要，注册工艺应与现场的工艺规程、批生产记录、批包装记录、现场SOP操作的保持一致。(2)检查组对批记录与现场操作步骤进行核对时，会以批生产记录为核心，进行横向和纵向检查。比如批记录用了哪些物料，如何进行中间控制，控制点是什么，产品怎么检测，扩展查到质量控制(QC)，产品如何放行，有没有变更和偏差。整个涉及原材料的供应、入厂的检测、过程控制、产品检验以及最终的产品放行，这是纵向检查。横向检查是比较检查，比如这一批这样做的，前后临近批是怎么样做的，会核对工艺规程和不同批次的批记录等，这是检查现场的重中之重，包括对批检验记录的检查等。

3.2.2.2 重点检查的记录 检查组在检查过程中会抽查1～3批的原始批生产记录、批包装记录、批检验记录；验证主计划以及完成情况，工艺验证文件、清洁验证文件、计算机化系统验证文件、分析方法确认与验证记录、偏差清单和记录、检验结果偏差(OOS)清单及记录、稳定性试验的记录、产品年度回顾结果等文件，这些都是企业应该重点准备的迎检资料。

3.2.2.3 数据可靠性的完善 2020年12月1日国家药监局颁布实施《药品记录与数据管理要求(试行)》，要求企业建立计算机化管理体系(CSV)、数据生命周期管理体系和基于风险记录和数据检查机制等方面完整性的数据管理体系，因此企业一定要重视数据可靠性的完善。那么企业如何管理好数据记录呢？提出以下几点建议。第一，做好计算机化系统的分类，对软件的使用级别进行分类，逐一验证，列清单，分清职责和权限划分，建立一套可控的计算机化系统管理的体系。第二，要建立一套规范数据管理生命周期的管理文件。例如数据如何生成，怎么采集和记录，是打印还是手工记录的数据，如何处理数据、审核、报告、储存、备份和恢复到最后的销毁，按照这个步骤建立数据整个生命周期的管理体系。另外，还要对这些技术数据建立一个基于风险的监督检查的机制，特别是药品上市许可持有人(MAH)去检查药品委托生产企业(CMO)，检查哪些是高风险的数据，建立这个机制十分重要。因此企业应当重视和认真落实《药品记录与数据管理要求(试行)》的内容，这是文件管理方面数据可靠性的具体要求。

3.3 召开末次会议以及缺陷整改

检查的末次会议，检查组就检查过程中发现的问题与企业进行沟通交流，提出检查缺陷项，撰写检查报告。检查结束后，企业在20个工作日内完成整改，并提交整改材料。企业在整改时提供相应文件和照片等证据落实缺陷整改项，对企业来说也是一个推动自身管理水平的机会，在检查中获得管理经验的提升。

4 企业在迎接检查时应注意的问题

在企业迎检过程中，与检查员要保持沟通，尽量减少误解，增进理解，当遇到检查员的理解和企业人员理解不一样问题的时候，企业相关人员要详细地说明企业的实际的情况，才能相互了解。针对落实的缺陷项，企业要积极地进行整改，回应缺陷，致力于结果导向，才能顺利通过检查。企业在迎检时还应注意以下事项：(1)学会倾听。就检查员提出的问题，确保理解清楚，再进行回答，可能给了一个不正确答案，又引发了其他的问题，所以听明白再回答是非常重要的。(2)反应迅速。对检查员需要的查看材料，应该认真做好记录，及时反应调取，答应提供又没提供，或者过了很长的时间才提供，这显然是不合适的，也有资料造假的嫌疑。(3)回答问题要慎重，前后保持一致。企业相关人员在回答问题的时候，不要慌忙，一有问题，没有经过思考或不明确的答案时，就匆忙回答，可能回答结果不对。或者同一个问题不同的岗位的人，可能回答的结果不一样，这时候千万不要有多种解释，不要相互矛盾，找最适合一个人员来回答这个问题，不要抢答。因为检查员没有指定必须让谁回答时，企业谁最熟悉或者直接进行岗位操作的人回答才是最合适的。(4)重视信息传递的重要性。信息传递也非常重要，就是说，我们可以说这个问题我确实不太清楚，谁负责这个工作，把他找过来，把信息传递给他，实际上也是找最合适的人来回答问题。比如检查员检查仓库，把某个人名记录下来，企业跟随检查的相关记录的人员，把这个信息传递出去，可能现场提问或者调取这个人的培训记录、考勤记录、人员档案等，及时信息传递也是反应迅速的一个方面。(5)对迎检人员进行必要的培训。有必要对现场迎检人员和现场操作人员进行一定的迎检培训和迎检演练。在迎接检查时，正常做好日常的工作，按照培训岗位操作SOP和岗位职责，保持正常的工作状态回应检查员的提问，这样才能使员工更有信心迎接检查。必要时可以请第三方进行审计和演练培训。

5 结语

以上介绍了GMP现场检查的一系列过程，企业按照GMP管理规范做好日常工作，任何时候都能随时接受检查，这就是GMP迎检的一个实质。

从2010版GMP颁布实施，到近几年《药品管理法》、《疫苗管理法》和其他相关的配套法规的不断完善，从整体来说，通过这样一个立法过程，来保护实现对于患者的用药安全，这是GMP现场检查的根本目的。因为我们每一个人，不管是药品生产者还是消费者，都可能会用到这些药品，通过立法和进行监督检查，是为了保护我们整个的公众的健康。所以对制药企业和行业来说，是一个管理非常严格的行业，通过依法监督、依法行政的形式进行GMP监督检查，发现药品生产过程是否有风险存在，对药品生产过程进行风险评估，也是为了推动制药行业的一个健康的发展。