低密度聚乙烯滴眼剂瓶对三氯叔丁醇吸附作用研究

肖宇，王晹，霍东风(通信作者)

1.黑龙江省药品检验研究中心(哈尔滨 150088)；2.哈尔滨医科大学附属第四医院(哈尔滨 150001)

滴眼剂作为直接接触眼部的制剂，具有直达病灶、起效迅速、避免肝脏的首过效应的特点，因其给药途径具有高风险，同时用药部位较为特殊，2010版药品生产质量管理规范及时将滴眼剂划归无菌制剂，以无菌制剂的要求对其进行管理、检验和检测[1]，保证其安全、有效、可及，做到全程管控。采用低密度聚乙烯为材料的药用滴眼剂瓶，为直接接触内容物的材料，通俗称为“塑料”，滴眼剂的内包装常用此材料[2]。本品是将LDPE的粒料，经过吹入惰性气体的方式成型，一般情况下由瓶身、瓶嘴及瓶盖组成，三个部位分别制得，以干热、湿热和辐射灭菌等一系列操作之后，灌装对应品种药液；或者直接采用吹塑成型、灌装药液，再密封的一体技术制得滴眼剂[3]。本品选用三氯叔丁醇为抑菌剂，对细菌和真菌的繁殖具有抑制作用，对革兰阳性和革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌)均有效[4]。此外尚有轻度镇静和局部止痛作用。在日常检验中，采用气相色谱法对厂家样品的抑菌剂(防腐剂)三氯叔丁醇进行测定，以内标法进行计算，发现测得的含量普遍低于处方量的80.0%，推测采用低密度聚乙烯为材料的瓶身可能吸附一部分三氯叔丁醇[5]，本文将进行验证。

1 材料

1.1 药品与试剂

无水乙醇，三氯甲烷，四氢呋喃，N-N二甲基甲酰胺均为市售分析纯；低密度聚乙烯滴眼剂瓶由厂家提供；三氯叔丁醇对照品(来源：中检院，批号：100492-202003)。

1.2 仪器

十万分之一电子天平(METTLER TOLEDO)，气相色谱仪(SHIMADZU，GC-2010)

2 实验部分

2.1 滴眼剂瓶对三氯叔丁醇的吸附

2.1.1 色谱条件 以聚乙二醇(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为70℃，维持5分钟，再以每分钟20℃的速率升温至170℃，维持4分钟；进样口温度为220℃，检测器温度为250℃。系统适用性要求各峰间的分离度均应符合要求[6]。

2.1.2 供试品溶液与对照品溶液制备 内标溶液：精密称取N-N二甲基甲酰胺20.38mg，置200mL量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，即得。

对照品溶液：精密称取三氯叔丁醇对照品22.16mg，置200mL量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液；精密量取上述贮备液与内标溶液各1mL，置200mL量瓶中，用三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，即得[7]。

供试品溶液：称取盐酸羟苄唑原料药50.27mg，氢氧化钠约5mg，氯化钠392.66mg，三氯叔丁醇150.19mg，置50mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，置低密度聚乙烯瓶中[8]，室温放置30天，倒出药液，洗净，晾干，将低密度聚乙烯滴眼剂瓶剪碎，置具塞锥形瓶中，分别加入三氯甲烷100mL密塞浸泡7天[9]，作为供试品贮备液；精密量取内标溶液1mL，置200mL量瓶中，用三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，与供试品贮备液1mL混匀[10]，即得。

2.1.3 试验方法 分别量取对照品溶液与供试品溶液各6mL，置20mL顶空瓶中，顶空进样。精密量取供试品溶液与对照品溶液各500μL，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

2.2 提取溶剂的选择

分别用无水乙醇与四氢呋喃作为提取溶剂，按“2.1”项下进行试验。

3 实验结果

3.1 滴眼剂瓶对三氯叔丁醇的吸附

低密度聚乙烯滴眼剂瓶对三氯叔丁醇有一定的吸附，测定结果见表1及图1、图2。

图1 对照品

图2 供试品

表1 三氯甲烷提取包材对三氯叔丁醇的吸附

结果显示，此低密度聚乙烯滴眼剂瓶会吸附一部分三氯叔丁醇。

3.2 不同提取溶剂的测定结果

实验结果显示，四氢呋喃与无水乙醇的提取效果接近，三氯甲烷的提取效果弱于四氢呋喃与无水乙醇。见表2、表3。

表2 四氢呋喃提取包材对三氯叔丁醇的吸附

表3 无水乙醇提取包材对三氯叔丁醇的吸附

4 结论

低密度聚乙烯滴眼剂瓶对抑菌剂三氯叔丁醇有吸附，发现不同提取溶剂的提取效果不同，四氢呋喃与无水乙醇优于三氯甲烷，考虑到操作的安全性，确定无水乙醇作为提取溶剂。同时，提示企业使用该材料时，要考虑其是否可搭配三氯叔丁醇作为抑菌剂。

5 讨论

5.1 三氯叔丁醇含量减少的原因

本文中提到的样品三氯叔丁醇含量低于处方量的80%，除低密度聚乙烯滴眼剂瓶体对其的吸附，推测另有其他方式导致其含量低：瓶体本身不够致密，分子间键合度低，一部分三氯叔丁醇透过瓶体扩散至环境中；三氯叔丁醇与瓶体中物质发生反应，通过双键加成，进入到瓶体中。上述两种推测有机会将进行更深入的研究。

5.2 提取溶剂的筛选

三氯叔丁醇是一种无色结晶体，易溶于无水乙醇、甘油、乙醚、氯仿，加热易升华，能随水蒸气挥发。根据其结构特点，带有羟基，可亲水；带有氯，可亲脂。文中提取溶剂除了选择了无水乙醇和三氯甲烷(氯仿)之外，考虑到前者极性较大，为亲水性溶剂，后者极性较小，为亲脂性溶剂，另外选取了四氢呋喃，四氢呋喃极性介于无水乙醇和三氯甲烷之间，因此，提取溶剂的极性更加全面。通过实验可知，无水乙醇、三氯甲烷和四氢呋喃提取的结果分别为：2.03%，0.96%，2.08%。可见，无水乙醇和四氢呋喃的提取效果更好，考虑到安全性问题，采用无水乙醇作为浸提溶剂更为合适。