心功能不全合并下肢动脉硬化闭塞症的危险因素及列线图模型的建立

张筱杉，刘明，张玉冬，季博

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是动脉粥样硬化斑块形成引起的下肢动脉狭窄、闭塞，与心血管事件密切相关，在冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）患者中约30%男性和25%女性被诊断出ASO［1］，60%～80%的ASO 患者存在CAD［2］。随着病情的进展，ASO 患者的心肌梗死风险将增加20%～60%，死亡风险提高2～6 倍［3］。心功能不全患者常伴有不同程度的下肢动脉粥样硬化，若能深入了解ASO 的发病因素，早期识别ASO的高风险人群，从而有效预测ASO 的发生并进行早期干预，可降低患者截肢率和病死率。本研究旨在探讨心功能不全患者发生ASO 的危险因素，分析心功能指标与ASO 严重程度的相关性，构建并验证列线图风险预测模型，以期为临床制定科学的诊疗方案提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年1 月—2021 年9 月山东中医药大学附属医院收治的心功能不全患者319例，依据下肢动脉彩超结果是否存在下肢动脉狭窄或闭塞分为ASO 阳性组（161例）和ASO阴性组（158例）。纳入标准：符合2015版《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》的诊断标准；同时符合1994年美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）制定的NYHA心功能分级标准。排除标准：合并严重肝肾功能不全、肺栓塞、甲状腺疾病、肿瘤、严重感染等明显影响心功能指标的患者；合并血栓闭塞性脉管炎、大动脉炎、急性下肢动脉栓塞、雷诺病等其他肢体动脉缺血性疾病的患者；既往疾病史、生化指标、心脏超声等资料不全的患者。本研究经本院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史（吸烟＞1支/d，持续时间＞1年）、饮酒史（近6个月内饮酒量≥50 g/月）、高血压史。入院后采用全自动生化分析仪（Beckman Coulter AU5800）检测患者三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（HCY）等生化指标，糖化血红蛋白分析仪（Premier Hb9210）检测糖化血红蛋白（HbA1c），电化学发光全自动免疫分析仪（罗氏Cobas E411）检测N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）。周边血管诊断系统（以色列Viasonix Falcon/Pro）测定踝肱指数（ankle-brachial index，ABI），心脏超声仪（美国GE Vivid7 Dimension）测定左心室射血分数（LVEF）。血样均采集于入院时患者晨起空腹静脉血。ABI为胫后动脉收缩压与肱动脉收缩压（取左右手臂数值高的一侧）的比值。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，2组间比较采用2独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例或例（%）表示，组间比较采用χ2检验。危险因素分析采用Logistic 回归模型，相关分析用Spearman秩相关。使用R软件（R 4.1.2）中rms程序包建立列线图风险预测模型，caret程序包Bootstrap法进行内部验证，并计算一致性指数（coherence-index，C-index），resourceselection 程序包进行Hosmer-Lemeshow 检验评价模型的拟合优度，P＞0.05为模型的拟合优度较好。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基本资料及临床指标比较 与ASO阴性组比较，ASO 阳性组男性比例、高血压患病比例、吸烟率、NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ级比例、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HCY 水平升高，ABI 降低（P＜0.05）。2组年龄、饮酒史、HDL-C、NT-proBNP、hs-cTnT、LEVF差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 影响心功能不全患者发生ASO 危险因素分析 以性别（女=0，男=1）、吸烟（无=0，有=1）、高血压（无=0，有=1）、NYHA 心功能分级（Ⅰ级=0，Ⅱ级=1，Ⅲ级=2，Ⅳ级=3）及连续变量HbA1c、TG、TC、LDL-C、HCY 作为自变量，是否存在ASO 为因变量（无=0，有=1），Logistic 回归分析结果显示，男性、高血压、吸烟以及较高水平的TG、TC、LDL-C、HCY，NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ级均是心功能不全患者发生ASO的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

2.3 列线图模型的建立与评估 将Logistic 回归分析得出的危险因素的数据导入R软件建立列线图风险预测模型，见图1。通过Bootstrap 方法重复抽样1 000次进行内部验证，该模型的拟合优度较好（χ2=0.602，P＞0.05），C-index 为0.856（95%CI：0.815～0.896），校准曲线显示，列线图预测的ASO风险与实际发生风险之间具有良好的一致性，预测模型的校准度较高，见图2。

Tab.1 Comparison of basic data and clinical indicators between the two groups of patients表1 2组患者基本资料及临床指标比较

Tab.2 Logistic regression analysis of ASO in patients with cardiac insufficiency表2 影响心功能不全患者发生ASO的Logistic回归分析

2.4 ABI与心功能指标的相关性 相关分析结果显示，ABI 与LVEF 呈正相关（rs=0.228，P＜0.01），与NYHA 心功能分级、NT-proBNP 及hs-cTnT 呈负相关（rs分别为-0.296、-0.303及-0.268，P＜0.01）。

3 讨论

Fig.1 A nomogram model for predicting the risk of ASO in patients with cardiac insufficiency图1 预测心功能不全患者发生ASO风险的列线图模型

Fig.2 Calibration curve of nomogram model for predicting ASO in patients with cardiac insufficiency图2 列线图模型预测心功能不全患者发生ASO的校准曲线

心功能不全伴ASO 者往往预后不良，进而引起肢体坏死与感染，严重者导致截肢，甚至危及生命。早期的风险预测及干预措施对于降低ASO发病率具有重要意义，有助于疾病的诊断、预后的判断及个性化治疗。因此，挖掘ASO 早期诊断和预后评估的风险预测模型是ASO 防治的关键。目前，有关心功能不全患者发生ASO 的影响因素的大样本研究少见，鲜见构建相关风险预测模型的报道。本研究Logistic回归分析结果显示，男性、高血压、吸烟以及较高水平的TG、TC、LDL-C、HCY，NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级为心功能不全患者发生ASO的独立危险因素。相关研究亦显示，ASO 与高血压、糖尿病、慢性肾病、高脂血症和吸烟等密切相关，每增加1个危险因素，ASO 患病风险将提高1.5 倍，同时具备3 个以上因素，患病风险将增至10 倍［4］。根据本研究的预测模型，随着每个风险预测因子取值水平的升高，其评分逐渐增长。研究显示，有吸烟史的ASO 患者病死率是未吸烟者的2倍［5］，戒烟5年后发生ASO风险仍可持续长达30 年［6］。本研究Logistic 回归分析结果亦证实，吸烟是心功能不全患者发生ASO 的独立危险因素，考虑原因为吸烟会降低一氧化氮的生物活性，减少血管内皮中抗动脉粥样硬化的前列环素的产生，并引起血液高凝、脂质代谢异常，导致ASO 产生。Makowski 等［7］发现，男性患者的下肢动脉疾病病死率和慢性严重肢体缺血的风险高于女性。本研究亦证实，男性是ASO 发病的独立危险因素，考虑原因为发病人群中女性吸烟者占比较低，其发生动脉粥样硬化的程度远低于男性。Kou 等［8］研究认为，TC、LDL-C、TG等血脂指标异常与外周动脉疾病关系密切。Liu等［9］研究亦认为，高HCY水平可独立预测外周动脉疾病的发生风险。本研究进一步证实，较高水平的TG、TC、LDL-C、HCY 是心功能不全患者发生ASO的独立危险因素。考虑原因为脂质代谢紊乱引起脂质颗粒沉积于动脉血管壁内膜，同时高水平HCY抑制一氧化氮的产生，阻断了与硫化氢相关的信号通路，使血管损伤，促凝血活性增加，最终影响血管内皮稳态的调节，造成动脉硬化斑块和血栓形成［10］。因此，TG 和LDL-C 可能成为ASO的治疗靶点。

糖尿病（DM）可加速ASO 的进展［11］。DM 患者的HbA1c每增加1%，ASO风险提高21%［12］。另有研究显示，DM 与肢体远端、腘动脉以下病变的发生风险有关［13］。然而，本研究显示，HbA1c 与ASO 无相关性，可能与入院前部分患者已进行降糖治疗，其血糖控制在正常范围，HbA1c值升高不明显有关。DM对下肢动脉粥样硬化的影响是一个长期的过程，是多因而复杂的，如晚期糖基化终末产物的过度产生、氧化应激增加、炎症因子增强、血脂异常等。2017年美国心脏病学会/美国心脏协会高血压指南认为，血压升高与外周动脉疾病关系密切，且收缩压比舒张压变化更为明显［14］。Aday等［15］研究显示，在外周动脉疾病发生风险中，高血压因素可占约40%。本研究结果亦显示，高血压是心功能不全患者发生ASO 的独立危险因素，考虑原因为高压血流的长期冲击对动脉内膜产生张力性机械损伤，内膜屏障作用减弱，动脉壁结构破坏，脂质变性沉积，为动脉粥样斑块形成创造了条件。此外，饮酒与ASO 的关系存在争议。有研究表明，大量饮酒与外周动脉疾病的风险呈正相关［16］。另有研究认为，饮酒可提高胰岛素敏感性，增加纤维蛋白活性，抑制血小板聚集，降低血液凝固性，减少动脉硬化风险［17］。本研究结果发现2 组患者饮酒史的差异无统计学意义，与上述观点不一致，可能与选择的饮酒史人群的范围有关，未来研究可细化问诊中的饮酒史信息，如每日饮酒的持续时间，酒的种类、数量等。另外，不同剂量乙醇依赖性对ASO风险的影响也仍有待研究深入。

ASO 的严重程度常以ABI 评估，其敏感度达97%［18］。ABI 还是评估动脉粥样硬化危险分层、冠状动脉受累程度的辅助指标。目前有研究证实，NT-proBNP、hs-cTnT、纤维蛋白原等与ASO 的演变和预后之间存在关联［19］。本研究结果亦显示，NTproBNP和hs-cTnT均与ABI呈负相关性。ASO患者也是左心室收缩功能障碍的高危人群。相关研究发现，LVEF降低与行腔内血管成形术的外周动脉疾病患者的预后有关［20］。本研究表明，LVEF与ABI呈正相关，与上述结论一致。另有研究显示，NT-proBNP是外周动脉疾病患者行血运重建术预后的独立影响因素［21］，hs-cTnT 可独立预测外周动脉疾病的风险［22］。但本研究未发现NT-proBNP、hs-cTnT、LVEF是心功能不全发生ASO 风险的独立预测因子，不排除与样本量不足有关。

本研究对心功能不全患者发生ASO的列线图风险预测模型进行构建，通过内部验证提示其具有较高的校准度，可用于评估ASO 发生风险并早期制定精准的诊疗策略。笔者认为，对于心功能不全的患者应结合每个风险预测因子并根据个体化诊疗需要告知其存在的医疗风险、预后情况，在治疗环节重点强调戒烟，使用降脂药物，抗血小板聚集治疗，重视血糖和血压的控制，生活中可配合运动疗法，提高无痛行走距离和最大步行距离，延缓病情进展，改善生活质量。

综上所述，男性、高血压、吸烟以及较高水平的TG、TC、LDL-C、HCY，NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级是心功能不全患者发生ASO的独立危险因素。本研究建立了具有较好拟合优度的预后风险评估模型，对ASO 的诊治有一定的指导意义。然而，本研究尚存在样本量较小的不足，今后应进一步行前瞻性、多中心研究，扩大样本量；另外，严重肾功能不全、感染等亦可能为ASO 发病的危险因素，但由于NTproBNP、LVEF 等心功能指标受严重肾功能不全、感染等因素影响较大，故本研究予以排除，未来还需探讨慢性肾病等因素对ASO的影响。