卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加铂类化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的效果及对血清肿瘤标志物的影响

郜妙

（扬州大学医学院扬州市江都中医院内科，江苏扬州 225200）

恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一，早期确诊率低，晚期患者多需要接受以化疗为主的综合治疗。肺癌是恶性肿瘤中的一种，不仅发生率高，且死亡率高，其中以非小细胞肺癌为主，非鳞非小细胞肺癌患者临床可表现为体质量下降、咳痰、咳血、胸胀、呼吸困难等症状，生活质量甚至生命安全均受到严重影响[1]。处于晚期的非鳞非小细胞肺癌患者通常已无法接受手术治疗，化疗因此成为其重要的治疗手段，培美曲塞+顺铂是一线化疗方案，卡瑞利珠单抗是新型PD-1单抗药物，联合一线化疗方案使用可提升整体疗效[2]。本研究以2018年7月—2020年7月收治的76例晚期非鳞非小细胞肺癌患者为对象，通过分组对照，探讨卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加铂类化疗的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取76例晚期非鳞非小细胞肺癌患者为研究对象，按随机数字表法将其分为两组。观察组38例，男21例，女17例；年龄50～75岁，平均年龄（61.53±6.89）岁。对照组38例，男19例，女19例；年龄51～74岁，平均年龄（62.07±6.95）岁。两组患者的年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经该院医学伦理委员会批准。纳入标准：符合肺癌诊断标准[3]，病变TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；病理分型为非鳞、非小细胞肺癌；驱动基因阴性；年龄小于80岁，临床病历资料完整；签署研究同意书。排除标准：伴心、肝、肾功能障碍者；合并其他癌症疾病者；合并血液疾病或免疫疾病者；对本研究化疗药物有过敏反应者。

1.2 治疗方法

两组患者均接受基础对症治疗，包括止痛、营养支持等。

对照组采用培美曲塞+顺铂治疗：化疗第1天，给予患者注射用培美曲塞二钠（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20051288，规格：0.2 g）500 mg/m2+5%葡萄糖注射液静脉滴注，时间需>10 min；化疗第1、2天，给予患者顺铂注射液（江苏豪森药业集团有限公司，国药准宇H20040813，规格：6 mL：30 mg）80 mg/m2+5%葡萄糖注射液静脉滴注。注意化疗第1天，顺铂需在培美曲塞滴注结束后30 min使用。以21 d为1个周期，治疗2个周期后休息1周，共治疗4个周期。

观察组在对照组基础上采用卡瑞利珠单抗治疗：化疗第1天，给予患者卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶），将200 mg卡瑞利珠单抗溶于5 mL无菌用水中，用0.9%生理盐水配制为100 mL注射液行静脉滴注。待卡瑞利珠单抗滴注结束后30 min，再使用对照组化疗方案。以21 d为1个周期，治疗2个周期后休息1周，共治疗4个周期。

1.3 观察指标

（1）肿瘤标志物：分别在治疗前及治疗2、4个周期后抽取两组患者清晨空腹静脉血液，离心处理后留取上层血清液，利用电子发光免疫分析仪检测糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）水平。

（2）毒副反应：比较两组治疗期间胃肠反应、骨髓抑制、皮疹、咳血等不良反应的发生率。

（3）疗效评价：疗效标准：完全缓解（CR）：靶病灶基本消失，维持4周以上；部分缓解(PR)：靶病灶最长径之和减少≥20%；疾病稳定（SD）：靶病灶最长径之和增加＜20%或减少＜20%，无新病灶出现；疾病进展（PD）：靶病灶最长径之和增加≥20%，或有新病灶出现。客观缓解率（ORR）=CR率+PR率；疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。无进展生存期（PFS）：从首次化疗第1天开始到肿瘤发生进展的间隔时间。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计量资料，如CA125、CEA、CYFRA21-1水平等用（±s）表示，组间行独立样本t检验，组内先行方差分析，再行配对t检验；计数资料，如性别、ORR率等用[n(%)]表示，组间行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤标志物组间比较

两组治疗前的CA125、CEA、CYFRA21-1水平比较，组间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2、4个周期后，两组的各指标水平均明显低于治疗前，且观察组治疗2、4个周期后的各指标水平均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前、后不同时间肿瘤标志物水平比较（±s）

表1 两组治疗前、后不同时间肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与同组治疗2个周期后比较，&P＜0.05

组别CA125（U/mL）治疗前 治疗2个周期后治疗4个周期后CEA（U/mL）治疗前 治疗2个周期后治疗4个周期后CYFRA21-1（ng/mL）治疗前 治疗2个周期后治疗4个周期后观察组（n=38）对照组（n=38）t值P值57.46±6.18 58.79±6.53 0.912 0.365 50.13±3.67*53.18±4.12*3.408 0.001 42.13±2.34*&46.61±4.52*&5.426 0.000 36.79±3.42 37.85±3.29 1.377 0.173 29.76±2.13*33.13±3.34*5.244 0.000 20.18±1.43*&25.15±2.19*&11.714 0.000 15.42±1.19 15.84±1.42 1.397 0.167 12.11±1.03*13.67±1.27*5.881 0.000 10.17±0.67*&11.75±1.01*&8.036 0.000

2.2 毒副反应组间比较

观察组治疗期间的毒副反应发生率为34.21%，与对照组的26.32%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组治疗期间毒副反应发生率比较[n(%)]

2.3 疗效指标组间比较

观察组的ORR率、DCR率均高于对照组，PFS长于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗1年后疗效指标比较

3 讨 论

晚期非鳞非小细胞肺癌患者已不适用于手术治疗，故应将以铂类药物为基础的化疗方案作为其重要的治疗方法[4]。顺铂可直接作用于肿瘤细胞DNA，通过阻断其复制与转录导致其凋亡。培美曲塞属于抗代谢性肿瘤药物，可多靶点发挥作用，通过对叶酸代谢途径中的不同酶类产生作用而起到抗叶酸代谢的效果，最终抑制肿瘤细胞的合成、代谢[5]。

肿瘤标志物是肿瘤出现、进展期间产生的物质，其水平变化可反映肿瘤的发生、发展情况，定期进行肿瘤标志物水平检测对肿瘤治疗效果的判定有重要价值[6]。本研究中，观察组治疗2、4个周期后的CA125、CEA、CYFRA21-1水平均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，CEA可反映肺癌转移情况[7]；CYFRA21-1是一种细胞角蛋白，在非鳞非小细胞肺癌患者中呈现出高表达，且病变越严重，表达水平越高[8]；CA125被视为肺癌疗效评价、预后评估的有效指标[9]。本研究结果表明联合卡瑞利珠单抗的化疗方案能更有效地控制各肿瘤标志物的表达，提示病情得到有效控制。本研究中，观察组的ORR率、DCR率均高于对照组，PFS长于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗期间的毒副反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表明在培美曲塞加顺铂基础上联合卡瑞利珠单抗不仅能提升疗效，且不会明显增加毒副反应，安全性较好。其他研究也显示，卡瑞利珠单抗的毒副反应少，且大部分具有可逆性，只要做好早期识别，并进行早期干预，就能保证治疗的安全性[10]。卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加铂类化疗可获得较铂类+培美曲塞化疗方案更好的疗效，分析是由于联用的卡瑞利珠单抗是一种IgG4型单克隆抗体，主要特点为选择性、人源化、高亲和力，能和在T细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突细胞表面表达的程序性死亡蛋白-1（PD-1）靶向结合，阻断活化的巨噬细胞、树突状细胞（DC）表面的程序性死亡蛋白-L2（PD-L2）之间的相互作用，解除PD-1通路介导的T细胞免疫抑制作用，发挥对T淋巴细胞活化的诱导作用，实现肿瘤细胞杀灭能力的重建，最终起到抗肿瘤作用[11-12]。而培美曲塞与铂类是最常用的化疗药物，疗效得到广泛证实，将这三种药物联用，可在各自药效充分发挥的基础上，经协同效应实现整体疗效的明显提升。

综上所述，采用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加铂类化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者，能更明显地控制血清肿瘤标志物水平，其安全性良好，值得推广应用。