肠道菌群在高血压及其药物治疗中的作用研究进展

陈慧青，罗建权，龚金玉，邢开，彭思银（中南大学湘雅二医院，.药学部；2.肿瘤中心，长沙 400）

高血压是临床上常见的心血管疾病，也是心脑血管和肾脏疾病的重要诱发因素。随患病率不断上升，高血压已成为全球公共卫生问题[1]。高血压的发病机制复杂，涉及因素众多，如遗传因素和环境因素。近40年来，降压药（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂等）的广泛使用使高血压患者的血压得到了一定程度的控制。根据2018版中国高血压防治指南，我国高血压的治疗率和控制率仍较低，分别为45.8%和16.8%[2]。其中，多种因素影响着血压调节。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在血压调节中发挥重要作用，血管紧张素Ⅱ可以引起短暂的血压升高，还可促进醛固酮的合成，诱发水钠潴留，导致血压水平进一步升高[3-4]；巨噬细胞极化可通过促进炎症反应，刺激交感神经，引起血压升高[5]。此外，离子通道的状态也可改变神经元的兴奋性，影响神经元的信号传导，调节血压水平[6]。随着近年来人们对肠道菌群与高血压疾病的深入研究，肠道菌群及其代谢衍生物可能成为调节血压的重要因素，如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）和三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-Noxide，TMAO）[7]。同时，肠道菌群被视为人体的 “隐形器官”，在药物代谢中发挥的作用备受关注[8]。肠道菌群是药物吸收的重要场所，其可能参与高血压的药物治疗，改变药物疗效，间接影响血压调节。因此，为了探索肠道菌群对血压的影响，本文对肠道菌群与高血压及抗高血压药物的相关研究进行论述。

1 肠道菌群对高血压的影响

肠道菌群的结构组成与血压调节有着密切联系。人类肠道分布着1000 多种微生物，数量达1014级。其中，厚壁菌门和拟杆菌门占菌群总数的80%～90%，厚壁菌门与拟杆菌门的比值（firmicutes/bacteroidetesratio，F/B）是菌群失调的重要指标[9]。研究发现，高血压患者的肠道菌群会出现丰富度下降、菌群数量减少及F/B 增加等特征[10]。例如，Yang 等[11]对自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）进行分析，SHR 肠道菌群的丰度、多样性及均匀性都显著降低，F/B 比率增加。这一结论不仅在动物实验得到验证，在临床试验中也充分得到了证实。Li 等[12]对41 名健康对照组、56 名高血压前期患者和99 名原发性高血压患者的肠道菌群进行宏基因组和代谢组学分析，结果高血压患者的肠道菌群丰富度和多样性显著降低，菌群的结构组成发生改变，如普氏菌和克雷伯菌的数量增加。为了进一步研究高血压与肠道菌群的关系，研究者将高血压患者粪便中的菌群移植到无菌小鼠体内，发现小鼠血压显著升高，表明肠道菌群直接影响着血压调节。

肠道菌群的代谢衍生物SCFAs 和TMAO 在血压调节中也扮演着重要角色。SCFA 是肠道菌群重要的代谢衍生物，其主要有乙酸、丙酸和丁酸等[13]。据报道，高血压患者的肠道菌群会出现菌群失调现象，同时其肠道代谢衍生物的含量也会发生改变，如SCFA 减少[14]。在一项针对SHR的研究中，肠道菌群的F/B 比值增加，而长期服用SCFAs 逆转F/B 比值，降低了血压水平[11]。从机制上分析，SCFAs 可以刺激宿主G 蛋白耦联受体（G protein-coupled receptor，GPR）调节血压，如G 蛋白耦联受体41（G protein-coupled receptor 41，GPR41）和嗅觉受体78（olfactory receptor 78，Olfr78）。研究发现，GPR41基因敲除小鼠患有单纯的收缩期高血压，表明SCFAs 可以通过作用于大血管的平滑肌细胞和肾脏表达的GPR41 降低血压[15]；Olfr78 主要在肾传入小动脉和外周血管系统中的平滑肌细胞中表达，SCFAs 可以通过激活血管Olfr78 调节血压，增加肾素释放，升高血压[16]。此外，肠道菌群中的脂质代谢物TMAO 对血压调节也有重要影响。饮食中的磷脂酰胆碱、左旋肉碱及甜菜碱经肠道菌群转化为三甲胺，在黄素单加氧酶家族氧化作用下形成TMAO[17]，研究发现单独注射TMAO 不会影响大鼠血压，但合用低剂量血管紧张素Ⅱ可延长血管紧张素Ⅱ的升压效应，升高血压[18]（见图1）。

图1 肠道菌群代谢衍生物调节血压的机制Fig 1 Mechanism of gut microbiota metabolites on blood pressure regulation

2 肠道菌群与抗高血压药物[19-44]

肠道菌群和抗高血压药物存在复杂的相互作用。肠道菌群的代谢能力与肝脏相似，都具有较高代谢活性[19]。药物口服后在胃肠道接触大量的肠道菌群[20]，肠道菌群可产生一系列具有催化代谢作用的特异性酶（氧化还原酶、水解酶和转移酶等）改变药物成分结构，从而激活、灭活或重新激活药物[21]。这些酶也参与了药物代谢的相关反应，如水解、还原、乙酰化、脱氨和脱羧等反应，影响药物吸收、分布、代谢过程[22]；肠道菌群中代谢衍生物（SCFA、胆汁酸、吲哚衍生物）也具有代谢宿主药物的潜力，影响药物药代动力学。肠道菌群可以通过特异性酶和代谢衍生物对口服药物进行生物转化，最终影响药物的毒性和药效。此外，药物进入体内后也可能改变肠道菌群的组成比例，对其结构和代谢产生重要影响[23]。例如，肥胖小鼠给予羟基红花黄色素A 后，小鼠肠道中乙酸、丙酸和丁酸的含量以及产SCFA 菌的数量增加[24]。因此，药物在体内的生物转化与肠道菌群会相互影响。一方面，肠道菌群能代谢药物，影响药物的生物利用度和毒性；另一方面，药物可以改变肠道菌群的结构组成，影响肠道菌群的营养代谢状况[25]。

经典的降压药主要有钙离子拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂等。不同种类的降压药在降低血压的机制上存在着差异，它们与肠道菌群的相互作用也不同，下面将介绍肠道菌群和一线降压药的相互关系（见表1）。

表1 抗高血压药物-菌群相互作用Tab 1 Interaction between antihypertensive drugs and microbiota

2.1 钙离子拮抗剂

2.1.1 氨氯地平 氨氯地平是典型的钙通道阻滞剂，是治疗高血压常用的处方药之一。氨氯地平在胃肠道吸收相对较好，口服生物利用度约为60%[26]。氨氯地平在体内主要经肝脏代谢酶代谢为吡啶代谢物，再经氧化脱氨、脱酯和脂肪族羟基化等反应进行药物代谢[27]。最近一项体外研究报道，除了肝脏代谢酶，肠道菌群也可能参与了氨氯地平的代谢。研究者将氨氯地平与人和大鼠粪便一起孵育，发现随着孵育时间增加，吡啶代谢物逐渐增加，残留的氨氯地平含量减少。在孵育24 和72 h 后，残留的氨氯地平分别减少了8.9% 和21.3%，表明肠道菌群可能参与氨氯地平的生物转化，影响了其药代动力学。随后，通过抗菌药物与氨氯地平联合给药，发现口服氨苄青霉素可增加氨氯地平的生物利用度。因此，抗菌药物可能影响肠道菌群，减少肠道微生物群对氨氯地平的代谢，最终提高药物的生物利用度[17]。

2.1.2 硝苯地平 硝苯地平是二氢吡啶钙通道阻滞剂，主要用于治疗心绞痛、高血压等心血管疾病。硝苯地平是一种非极性药物，可被人体胃肠道吸收[28]。在此过程，肠道菌群极有可能参与硝苯地平的生物转化，改变药物生物利用度及疗效[29]。张娟红等[30]探究肠道菌群与硝苯地平代谢的关系，分别以对照组和抗菌药物处理组的大鼠粪便提取液为基质，加入等量硝苯地平，均匀混合后进行避光孵育。在相等的时间间隔内取出孵育后的提取液进行分析，孵育12 和24 h 后，硝苯地平组和抗菌药物＋硝苯地平组中硝苯地平的含量减少，说明粪便中的肠道菌群参与了硝苯地平的代谢。此外，抗菌药物处理组中硝苯地平的含量下降更为缓慢。孵育24 h 后，硝苯地平组剩余量为0.0396 μmol·L－1、抗菌药物处理组为0.0504 μmol·L－1，表明经抗菌药物处理后，肠道菌群减慢了对硝苯地平代谢。由此而知，肠道菌群参与硝苯地平进入血液循环前的代谢，使其含量减少，表明肠道菌群可通过影响硝苯地平的生物利用度，从而影响药物疗效。

2.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（氯沙坦）

氯沙坦是典型的血管紧张素受体阻滞剂，是常用的降压药。氯沙坦的降压作用与肠道菌群密切相关。总所周知，F/B 是高血压患者肠道失调的标志[6]，SHR 的F/B 高出Wistar-Kyoto（WKY）大鼠约3 倍，但氯沙坦治疗可以使SHR肠道中F/B 恢复到与WKY 大鼠相似的水平；与WKY 大鼠组相比，SHR 的肠道菌群中Verrucommicrobiaceae、Pedobacter 和Akkermansia 数量显著减少，而Lactobacillaceae 和Lactobacillus 的数量增加，氯沙坦治疗也恢复了这些菌群的结构组成；氯沙坦治疗还增加了SHR 中产生乙酸酯和丙酸的细菌数量。因此，氯沙坦治疗通过改善SHR肠道完整性和恢复肠道菌群的稳态来调节血压。此外，氯沙坦治疗可促使α-防御素生成，减少SHR 肠道功能障碍。这种作用似乎与其减少肠道内交感神经驱动、改善肠道完整性的能力有关。氯沙坦引起肠道菌群变化至少在一定程度上有助于保护血管和降低血压[31]。

2.3 血管紧张素转换酶抑制剂

2.3.1 卡托普利 卡托普利是第一代血管紧张素转换酶抑制剂，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统来降低血压，从而逆转肠道病理[32]。为了探究卡托普利与肠道菌群之间的关系，Yang等[33]用卡托普利给SHR 和WKY 大鼠治疗4 周，停药16 周后，发现卡托普利对肠道微生物的组成、肠道通透性和病理及后脑活动具有重大而持久的影响。SHR 经卡托普利治疗后，血压下降并且细菌孢量增加。与WKY 大鼠相比，治疗至第4 周的SHR 的Firmicum、Proteobacteria 和Tenericum 等显著富集且Bacteroides 减少，SHR的肠道菌群均匀性增加。停药后，SHR 中的肠道菌群仍存在均匀性增加的趋势。此外，该研究也表明卡托普利可以改善肠道病理和肠道通透性，由此推测其他血管紧张素转换酶抑制剂降低血压也可能会改变肠道菌群结构组成。

2.3.2 贝那普利 贝那普利是第二代血管紧张素转换酶抑制剂，广泛用于治疗高血压和充血性心力衰竭[34]。徐兴华等[35]比较了SHR 组、WKY 组和SHR 贝那普利治疗组的粪便，发现贝那普利治疗与肠道菌群有密切关系。与WKY 大鼠相比，贝那普利治疗后的SHR 肠道菌群的结构组成发生了变化。从门水平分析，贝那普利治疗降低了SHR 肠道中Proteobacteria 的比例；从属水平分析，SHR 肠道中Streptococcus 属多于WKY 大鼠，而贝那普利治疗减少了SHR 肠道中Streptococcus 属的数量。分析Ace 指数、Category 指数、Simpson指数和Chao1 指数发现，贝那普利干预后对SHR肠道微生物群落的丰富度和多样性有良性影响，说明贝那普利在一定程度上能促进SHR 肠道菌群结构的恢复，从而降低血压[35]。

2.3.3 依那普利 依那普利是典型的血管紧张素转化酶抑制剂，是治疗心血管疾病的重要药物，可显著降低心血管疾病的死亡率。有研究表明，SHR 血浆中TMAO 水平显著高于WKY 大鼠。经过依那普利治疗后，SHR 血浆TMAO 水平却显著降低[36]。血液中的TMAO 主要来自肠道微生物（Clostridium、Collinsella、Desulfovibrio 和Lactobacillus 等）的新陈代谢[37]，所以依那普利可能影响了肠道菌群的组成比例。为了证实依那普利与肠道菌群之间的关系，Konop 等[38]将Wistar 大鼠分为依那普利治疗组和自来水对照组进行研究，发现肠道菌群组成在两组差异不大。与对照组相比，依那普利治疗组大鼠肠道内Collinsella 含量稍降低，而Clostridium 略微增加。通过数据分析，所有实验组中均表现出相似的多样性。此外，24 h 后，依那普利治疗的大鼠尿中TMAO 排泄增加，推测依那普利很可能参与控制尿排泄，参与控制尿中甲胺类的排泄。同时，依那普利还可能通过影响肠道菌群的代谢活动来降低TMAO 水平[38]。

2.4 β 受体阻滞剂（美托洛尔）

美托洛尔是一种β受体阻滞剂，与阿替洛尔调节血压的机制相似。美托洛尔主要通过可饱和的代谢途径，通过肝细胞色素2D6（CYP2D6）进行代谢。除许多内源激素外，它还负责约25%外源生物的代谢。美托洛尔和相关代谢物主要从尿中排出。Brocker 等[39]对服用了美托洛尔患者的尿液进行代谢组学数据分析，发现马尿酸、羟基马尿酸和甲基尿酸水平含量升高，这3 种化合物被认为是肠道菌群的代谢产物。其中，马尿酸是肠道菌群多样性的代谢组学标志物，羟基马尿酸是肠道菌群衍生的终产物，两者均源于肠道菌群的多酚代谢。这些化合物反映肠道菌群的组成，而服用美托洛尔的患者中这3 种化合物均显着升高[40]，说明美托洛尔长期治疗可能会影响胃肠道内的微生物组成和多样性。此外，对动脉粥样硬化性心血管疾病患者粪便样本的宏基因组学分析，美托洛尔治疗与宏基因组连锁群（MLG）的变化成正相关[41]。提示，该药物可能通过影响肠道微生物组中基因表达来影响微生物组。

以上几种典型的降压药与肠道菌群之间的研究表明，肠道菌群的变化会直接或间接地影响药物代谢，从而影响药物吸收，甚至改变药物药理效力。同时，药物的代谢过程也会影响肠道菌群的结构组成和数量变化。

3 总结

越来越多的证据表明肠道菌群参与高血压的发生、发展和维持，对血压调节有至关重要的作用。Yan 等[42]通过粪便移植实验表明肠道菌群异常是引起高血压疾病的关键原因，而不是高血压导致的结果或伴随现象。因此，在后续的研究中，研究者应多关注高血压患者的肠道菌群的组成和结构的变化，可以通过益生菌疗法、粪便移植技术和抗菌药物使肠道菌群恢复到稳态。此外，肠道菌群的代谢衍生物也可能成为未来治疗高血压的重要方向。目前，高血压与肠道菌群的研究还有待深入，并且需要考虑将肠道菌群这一因素运用到高血压的临床治疗。

药物治疗是高血压疾病的重要治疗途径，肠道菌群与抗高血压药物的关系也得到了广泛的关注。基于大量的体外和动物体内实验，本文总结出肠道菌群与抗高血压药物的相互关系，且这种相互关系对药效产生重要作用。随着研究的深入，也面临一些挑战，肠道菌群和药物的研究主要基于动物研究，缺少临床试验研究。而在实际的临床治疗中，联合用药的治疗策略可能会干扰对单一药物的研究。例如，曹晓红等[45]研究药物对糖尿病患者肠道菌群是否有影响，发现和单用磷酸西格列汀患者相比，联合应用阿卡波糖患者的肠道菌群数量和球菌杆比值都显著升高。在高血压的药物治疗中，抗高血压药物也常与多种药物联合用药，如抗菌药物，将干扰抗高血压药物研究的结果的准确性。其次，动物实验的结果推及人的结果不一定相同，如同人体的肠道菌群之间存在一些差异，动物及不同动物品系和人肠道菌群同样存在差异。因此，仅通过16sRNA、代谢组学和基因测序等手段不足以分析肠道菌群与药物代谢之间的机制，需要运用分子生物学、药理学和毒理学等多学科的研究手段进行综合分析，获取更低毒性和更好药效的药物，推进药物合理使用。最后，在结合临床用药时，临床医师也需要考虑到肠道微生物对药物代谢的影响，这对于指导临床合理用药和改善高血压患者的预后具有重要意义。