布-加综合征患者发生血小板减少症的危险因素

郭巍，卞策，李蓉，侯国峰，朱广昌，马骏，孙立凤，汪忠镐

1 火箭军特色医学中心胸心外科，北京 100088；2 火箭军特色医学中心超声科；3 首都医科大学宣武医院血管外科

布-加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是指由于肝静脉和（或）其开口以上的下腔静脉闭塞或狭窄而引起的临床症候群［1］。在中国，发病率约为7.69/百万人口，分布具有地域性，在黄淮流域发病率较高［2］。根据病变部位不同，布-加综合征可以分为肝静脉型、下腔静脉型和混合型［3］，也可以简单的分为肝静脉型（仅肝静脉受累）和下腔静脉型（包含同时有肝静脉受累）［4］。布-加综合征可以引起下腔静脉高压增高［4］和门脉压力增高症状［5］，病理上引起小叶中央型肝纤维化、结节型再生和/或肝硬化。血小板减少症是指脾脏功能增强造成血小板被过度隔离破坏而导致的一组症状，其血小板计数一般低于100×109/L，在不伴有肝硬化的慢性肝病患者中发生率约6%，在肝硬化患者中发生率为78%。研究［6-7］显示，慢性肝病导致的血小板减少症与血小板分布异常、血小板生成素减少、骨髓抑制等多种因素有关。布-加综合征患者中也经常见到血小板减少症的存在［4］。本研究总结了布-加综合征患者发生血小板减少症的危险因素，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2008 年9 月—2019 年9 月在火箭军特色医学中心诊断为布-加综合征的患者120例，患者均经计算机体层血管成像（CTA）、超声及血管造影等影像学检查发现肝静脉和（或）下腔静脉受压、狭窄或充盈缺损而确诊为布-加综合征。纳入标准：①初诊布-加综合征患者；②年龄＞18 岁。排除标准：①曾经或者目前患有严重疾病；②有肝炎病史或者其它肝胆疾病史；③有酗酒或药物滥用史；④有既往手术或介入治疗史。根据是否发生血小板减少症将患者分为血小板减少症组（48 例）、无血小板减少组（72例）。

1.2 两组患者一般资料、血细胞学指标收集 收集两组患者的性别、年龄、病程、解剖分型等一般资料，白蛋白、胆红素、肌酐、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、血红蛋白含量等血细胞学指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，比较用t检验；计量资料呈非正态分布时以中位数［M（P25，P75）］表示，比较用Mann—Whitney U 检验。计数资料比较用χ2检验。采用Logistic 回归分析法分析布-加综合征患者发生血小板减少症的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料、血细胞学指标比较 血小板 减 少 症 组 男31 例、女17 例，年 龄46.5（34.8，56.8）岁，病程48（6.3，177）月，肝静脉型7 例、下腔静脉型41例，白蛋白36.25（32.55，39.92）g/L，胆红素1.96（1.50，3.62）mg/dL，肌 酐0.74（0.60，0.96）mg/dL，PT 14.3（13.1，15.8）s，INR 1.25（1.16，1.36），血红蛋白124.5（110.0，135.5）g/L；无血小板减少组男45 例、女27 例，年龄33.5（26，42.5）岁，病程12（3.3，48）月，肝静脉型24 例、下腔静脉型48例，白蛋白33.10（28.48，39.40）g/L，胆红素1.48（0.93，3.16）mg/dL，肌 酐0.75（0.63，0.87）mg/dL，PT 13.7（12.3，17.0）s，INR 1.19（1.08，1.48），血红蛋白115.5（88.3，137.8）g/L；其中血小板减少症组年龄、病程、解剖分型、胆红素水平等与无血小板减少组相比，P均＜0.05。

2.2 布加综合症患者发生血小板减少症的影响因素 建立Logistic 回归模型，因变量为是否发生血小板减少症，自变量为年龄（连续性变量）、病程（连续性变量）、胆红素水平（连续性变量），解剖分型（赋值：肝静脉型=1，下腔静脉型=2），采用逐步法排除无关项目，Logistic 回归分析结果显示，年龄、病程、胆红素水平是布-加综合征患者发生血小板减少症的影响因素，见表1。

表1 布-加综合征患者发生血小板减少症的影响因素

3 讨论

血小板减少是慢性肝病患者中最常见的血液学表现。从病理生理改变来说，慢性肝病可以通过增加血小板池、加快血小板更新和清除，导致血循环中血小板减少。肝脏产生血小板生成素（TPO）能力下降也被认为是重要因素之一。另外，在病毒性肝脏疾病患者中还存在病毒抑制骨髓的作用［2］。

布-加综合征患者由于肝静脉及其以上的流出道梗阻，呈现出窦后性门静脉高压样改变。动物模型中可以见到肝窦扩张、淤血，部分肝脏组织变性坏死，小叶中央区纤维变性，远期可见结节状增生和纤维化，脾脏呈轻度或中度瘀血性肿大［10-11］。患者术中肝脏活检的病理结果也证实，多达60%的布-加综合征患者肝穿刺活检病理提示存在肝细胞坏死、肝组织纤维化、肝硬化［12］。

血小板减少与肝脏病变严重程度在慢性肝病的病理进展中关系密切。从解剖上讲，这两个器官都是门脉循环的重要器官，通过门脉分担压力。从组织学上讲，肝和脾有着相似的网状内皮组织结构，持续参与物质交换和细胞迁移。从免疫学上来讲，两者在免疫平衡和病原体清除中都扮演重要角色，二者的免疫介质交互作用促进纤维化发展，所以脾功能亢进的发展是经常平行于肝硬化及其引起的门静脉压力增高的［13-15］。然而在布-加综合征患者中，又有其特殊的特点。由于流出道的阻塞，导致肝内压力的增高，这种压力增高同时传导至脾脏，引起侧支循环的建立。彭瑾等［16］比较了布-加综合征和肝硬化患者的静脉回流发现，在布-加综合征患者中，若三支肝静脉未完全受累及，则较早出现肝静脉之间的交通支开放，引流肝静脉血回流至下腔静脉；若合并下腔静脉阻塞，则同时出现腹膜后区域的腰静脉、肾静脉及腰升静脉等扩张，以及与半奇静脉、奇静脉、胸腹壁静脉间侧支循环开放，血液回流入上腔静脉。门静脉高压也可以促进门-体侧支循环血管开放，主要包括肝门静脉-奇静脉侧支循环和门-体静脉吻合支等。肝尾状叶有多支肝短静脉直接汇入下腔静脉，在三支肝静脉流出道部分或完全受阻的情况下，尾状叶的回流受影响较小，导致代偿性增大。由于布-加综合征患者肝血流有较好的侧支回流，肝脏功能部分得以代偿。代偿机制的存在使得布-加综合征患者表现为相对较好的肝功能和较高的门静脉压力［17-18］。

胆红素水平增高在布-加综合征患者中普遍存在。彭涛等［18］对151 例布-加综合征患者的分析显示，布-加综合征患者合并胆红素增高者为68.9%。胆红素升高具有重要意义，胆红素水平可以代表血流动力学情况，较高的胆红素水平提示有较重的流出道梗阻存在［19］。HE 等［20］对21 例急性期胆红素升高的布-加综合征患者进行了肝静脉扩张以及门腔分流的治疗，胆红素水平随着术后梗阻的减轻而明显改善，也证实了流出道梗阻是胆红素升高的重要因素。肝脾都是门脉循环的重要器官，通过门脉分担压力，窦后性门静脉高压会通过门静脉传导至脾脏，引起脾脏对血小板的滞留破坏作用增强。其次，肝淤血导致的血清胆红素增高的机制还与肝细胞损伤有关：①肝细胞坏死：肝淤血损害了肝细胞对氧气和营养物质的摄取能力，此外肝静脉淤血还将减少肝脏灌注压，降低了氧气的传输，特别是导致中央静脉细胞的坏死；②肝细胞凋亡；③胆汁分泌障碍：肝淤血使肝毛细胆管压增高影响肝细胞胆汁的分泌［19］。胆红素分解代谢的过程与肝功能息息相关，所以胆红素水平升高也表明肝细胞功能障碍。本研究中，两组患者的PT 值均有所延长，白蛋白含量都有所下降，这也体现了肝脏合成功能的损害，而且血小板减少症组的损伤程度均高于血小板正常组，尽管两组之间的差异没有统计学意义，仍提示血小板减少与肝脏合成功能减低有关。

我国的布-加综合征多数原因为先天性发育异常所致，肝脏淤血及肝细胞损伤很早就发生，并随着时间的延长而加重［3］。MOUCARI 等［22-24］在一组布-加综合征合并肝细胞癌的患者中发现，下腔静脉型的布-加综合征更易发生肝细胞癌，在肝细胞癌的患者中可以见到明显的肝硬化表现，也认为其原因可能是这类患者的慢性病程和伴随的逐渐发展的梗阻性纤维化和肝硬化，提示布-加综合征诊断前存在着较长的无症状期。我们认为，布-加综合征解剖分型的差异考虑是长期标记而非本身独立的影响因素。

综上所述，布-加综合征患者可能发生血小板减少症，年龄大、病程长、高胆红素水平是布-加综合征患者发生血小板减少症的危险因素，提示在布-加综合征患者中血小板减少是一个持续加重的过程，血小板减少程度与疾病的严重程度有关。