进展性脑梗死患者应用阿加曲班后出血的危险因素分析及风险预测模型构建

马胜男，张建红，史海雯，李昌军，王洪新

1 天津市第四中心医院药剂科，天津 300140；2 天津市第四中心医院神经病学中心

进展性脑梗死（PCI）又称恶化性脑梗死，指经临床积极干预，神经缺失症状和体征在6 h～1 周内明显恶化，甚至出现神经功能缺损的一类急性脑血管病［1］。PCI 是多种因素、多种机制共同作用的结果，包括血栓进展、侧支循环建立障碍、脑灌注压降低、血液流变异常等［2-4］。目前，针对PCI 仍缺乏有效的治疗手段，研究结论不一，主要治疗方式仍集中于溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纤及对症治疗等［5-7］。阿加曲班是人工合成的L-精氨酸衍生物，属于高选择性、可逆性的直接凝血酶抑制剂，可快速结合循环中及血凝块中的凝血酶，发挥抗凝作用。研究显示，阿加曲班能明显改善PCI 患者的神经功能缺损，提高患者日常生活能力，降低残疾发生的风险［8-9］。但临床对脑梗死急性期的抗凝治疗一直存在争议，主要是顾虑其出血风险。本研究回顾性分析应用阿加曲班治疗的PCI 患者，旨在研究其发生出血的危险因素，并在此基础上构建PCI 患者抗凝治疗后出血的风险预测模型，为阿加曲班的安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年1月—2021年11月于天津市第四中心医院住院且行阿加曲班治疗的PCI患者。纳入标准：①入院均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［10］对于急性脑梗死的临床诊断与分型标准，并通过头颅CT、MRI 检查获得明确诊断；②年龄18～80 岁；③入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NHISS）评分＜18 分；④起病后6～72 h神经功能症状仍呈现阶梯性或进行性加重；⑤颅脑CT 排除颅内出血；⑥应用阿加曲班治疗。排除标准：①对阿加曲班过敏者；②伴有血液系统疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全及其他重大疾病者；③昏迷者；④近4周内曾有外科手术史或者有外伤史者；⑤基本资料或病历信息不全者。本研究获得医院伦理委员会批准（批号：SZXLL-2020-KY0827），患者或其家属均知情同意并签署同意书。

1.2 出血事件判断与影响因素收集方法 收集患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、既往史（吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、房颤史、卒中/TIA 史、冠心病史、抗血小板用药史、既往抗凝药应用史）、血小板计数、血红蛋白、内生肌酐清除率（CrCL）、肝功能指标、凝血指标、NHISS评分，是否接受静脉溶栓或血管内治疗，是否联合使用抗凝或抗血小板药物等，以及是否发生出血。出血事件的判断标准：院内出血事件包括显性出血和隐匿性出血。显性出血是指呕血、牙龈出血、消化道出血（便血）、血尿等具有临床症状的出血。其中，大出血包括颅内出血或致死性出血、心包内出血、血清血红蛋白下降≥50 g/L 或需要输血治疗。隐匿性出血是指粪便潜血试验（胶体金免疫层析法）结果为阳性或者弱阳性。其中CrCL 以Cockcroft-Gault 公式计算。用药剂量参考阿加曲班（20 mL：10 mg 天津药物研究院药业）说明书。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料符合正态分布以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。对其中P＜0.10 的危险因素进行多因素Logistic 回归分析，并绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算检验变量曲线下面积（AUC）。AUC越接近1 提示该模型预测性能越好，一般认为AUC＞0.7 时，表示模型具有较好的预测能力。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者出血情况 本研究共纳入应用阿加曲班治疗的PCI 患者216例，发生出血事件39例（18.06%），其中大出血4例（10.3%）、小出血35例（89.7%）。显性出血事件26例（66.67%），分别为消化道出血22例（84.6%）、鼻出血2例（7.7%）、结膜出血2例（7.7%），隐匿性出血事件13例（33.33%）。

2.2 进展性脑梗死患者应用阿加曲班治疗后脑出血的单因素分析结果 给予阿加曲班治疗后出血者BMI、卒中/TIA 史与未出血者相比差异有统计学意义（P均＜0.05）。计量数据的单因素分析结果显示，入院血糖、ALT 与未出血者相比差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1 出血者与未出血者计量数据的单因素分析结果

出血者与未出血者男性占比分别为74.4%（29/39）、61.6%（109/177），女性占比分别为25.6%（10/39）、38.4%（68/177）；＜50 岁者占比分别为2.6%（1/39）、6.2%（11/177），50～60 岁者占比分别为17.9%（7/39）、19.2%（34/177），60～70 岁者占比分别为41.0%（16/39）、41.2%（73/177），≥70岁者占比分别为38.5%（15/39）、33.3%（59/177）；BMI＜18.5 kg/m2者占比分别为10.3%（4/39）、1.1%（2/177），BMI 在18.5～23.9 kg/m2者占比分别为35.9%（14/39）、37.3%（66/177），BMI 在 24.0～27.9 kg/m2者占比分别为 30.8%（12/39）、45.2%（80/177），≥28.0 kg/m2者占比分别为23.1%（9/39）、16.4%（29/177）；有吸烟史者占比分别为48.7%（19/39）、50.3%（89/177）；有饮酒史者占比分别为71.8%（28/39）、70.6%（125/177）；有高血压史者占比分别为30.8%（12/39）、23.7%（42/177）；有糖尿病史者占比分别为 48.7%（19/39）、59.9%（106/177）；有房颤史者占比分别为92.3%（36/39）、91.5%（162/177）；有卒中/TIA 史者占比分别为48.7%（19/39）、68.4%（121/177）；有冠心病史者占比分别为66.7%（26/39）、66.1%（117/177）；既往有抗血小板用药史者占比分别为59.0%（23/39）、64.4%（114/177）；既往有抗凝药应用者占比分别为97.4%（38/39）、98.3%（174/177）；发病至开始治疗时间＜6 h 者占比分别为48.7%（19/39）、49.2%（87/177），6～12 h 者占比分别为 17.9%（7/39）、19.8%（35/177），12～24 h 者占比分别为 15.4%（6/39）、20.3%（36/177），≥24 h 者占比分别为17.9%（7/39）、10.7%（19/177）；NIHSS 评分≤4 分者占比分别为28.2%（11/39）、45.8%（81/177），5～15 分者占比分别为66.7%（26/39）、52.5%（93/177），＞15 分者占比分别为 5.1%（2/39）、1.7%（3/177）；发病时 SBP＜140 mmHg、DBP＜90 mmHg 者占比分别为 25.6%（10/39）、18.6%（33/177），140 mmHg≤SBP＜160 mmHg、90 mmHg≤DBP＜100 mmHg者占比分别为28.2%（11/39）、29.9%（53/177），160 mmHg≤SBP＜180 mmHg、100 mmHg≤DBP＜110 mmHg 者占比分别为 33.3%（13/39）、33.3%（59/177），SBP≥180 mmHg、DBP≥110 mmHg 者占比分别为12.8%（5/39）、18.1%（32/177）；接受过静脉溶栓治疗者占比分别为30.8%（12/39）、19.8%（35/177）；接受过脑血管介入治疗者占比分别为2.6%（1/39）、14.7%（26/177）；48 h内应用过抗凝药物者占比分别为7.7%（3/39）、1.7%（3/177）；联合使用抗血小板药物阿司匹林+氯吡格雷者占比分别为20.5%（8/39）、28.8%（51/177），使用阿司匹林/氯吡格雷者占比分别为71.8%（28/39）、67.8%（120/177），未使用抗血小板药物者占比分别为7.7%（3/39）、3.4%（6/177）。

2.3 进展性脑梗死患者应用阿加曲班治疗后出血的Logistic回归分析结果 以发生出血事件为因变量（出血者为1，未出血者为0），将单因素分析中P＜0.10的8项指标［卒中/TIA史（有为1，无为0）、BMI［BMI＜18.5 kg/m2为0，18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2为BMI（1），24.0 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2为 BMI（2），BMI＞28.0 kg/m2为BMI（3）］、入院血糖、ALT、NIHSS 评分（NIHSS 评分≤4 为 0，5≤NIHSS 评分≤15 为 1，NIHSS评分＞15为2）、48 h内是否应用过抗凝药物（是为1，否为0）、是否接受过脑血管介入治疗（是为1，否为0）、AST］作为自变量，进行多因素 Logistic 回归分析。结果显示，低 BMI（BMI＜18.5 kg/m2）患者相较于其他人群出血风险高，入院血糖偏高、联合应用抗凝药物及未接受过脑血管介入治疗的患者更易导致出血。见表2。

表2 进展性脑梗死患者应用阿加曲班治疗后出血的多因素Logistic回归分析

2.4 进展性脑梗死患者应用阿加曲班治疗后脑出血的风险预测模型 根据多因素Logistic 回归分析结果，将BMI、48 h 内是否应用过抗凝药物、是否接受过脑血管介入治疗和入院血糖4个影响因素纳入回归模型，获得回归模型为P（1）=1/（1+Exp（-0.206-2.042XBMI（1）-2.459XBMI（2）-1.677XBMI（3）+2.775X48h内是否应用过抗凝药物-2.673X是否接受过脑血管介入治疗+0.102X入院血糖），其中 X入院血糖为血糖值，XBMI为 BMI，X48h内是否应用过抗凝药物为联合应用抗凝药物，X是否接受过脑血管介入治疗为接受脑血管介入治疗。进一步通过数据转换获得联合预测因子Y=-0.206-2.042XBMI（1）-2.459XBMI（2）-1.677XBMI（3）+2.775X48h内是否应用过抗凝药物-2.673X是否接受过脑血管介入治疗+0.102X入院血糖。

2.5 ROC 曲线拟合结果 利用ROC 曲线检验该模型预测效能，结果发现，由以上4项危险因素构成的联 合 预 测 因 子 的AUC为 0.738（95%CI：0.658～0.818，P＜0.05），具有较好的预测能力（灵敏度0.632，特 异 度 0.733，约 登 指 数 0.365，临 界 值0.178）。

3 讨论

虽然阿加曲班能明显改善PCI 患者的神经功能缺损，提高患者日常生活能力，降低残疾的发生风险，但其导致的出血问题影响其在脑梗死急性期的应用。本研究出血病例涵盖隐匿性出血，并在研究初期筛除了部分数据不完整的病例，总出血病例的占比为18.06%，与国外文献报道的3.49%～33.90%基本一致［11-13］，在收集的 216例病例中，实际观察到的出血事件26例，其中消化道出血22例（84.6%）、鼻出血2例（7.7%）、结膜出血2例（7.7%）。因此，阿加曲班用于进展性脑梗死时，需注意观察患者的临床症状、牙龈出血、鼻出血、血尿、黑便等情况，发现异常应在进行相关鉴别检查后及时减量或停药。

本研究结果显示，BMI＜18.5 kg/m2、较高的入院血糖、联合应用抗凝药物是阿加曲班治疗PCI 后出血的危险因素，接受脑血管介入治疗是出血的保护因素。与既往多项急性缺血性脑卒中的研究结论一致［14-16］，血糖升高会增加阿加曲班治疗后的出血风险，导致不良预后。一方面，高血糖是含氧自由基生成和炎症反应的触发因素，可导致微血管完整性损伤；另一方面，高血糖可加速血脑屏障的破裂，损害周围血管的完整性，促进持续或新发性出血［17］。本研究发现，BMI＜18.5 kg/m2患者出血风险较高，这与文献报道的“肥胖悖论”相似［18］，可能与低BMI 患者中炎症或应激反应的生物标志物表达较高［19］，以及由于营养不良或慢性疾病而导致的对抗新疾病的代谢储备能力降低［20］相关。本研究同时证实了之前的研究结果［21］，与未联用抗凝药物相比，48 h内联合应用抗凝药物易导致出血风险增加。MIN等［22］研究表明，急诊颅外动脉支架植入术会增加缺血性脑卒中患者出血的风险，并与不良预后相关。但本研究发现，接受血管内治疗是阿加曲班治疗后出血的保护因素，可能与完全再灌注后的出血风险降低相关［23］。

本研究探讨了危险因素与出血事件的相关性，同时构建了阿加曲班出血风险的预测模型，获得联合预测因子Y=-0.206-2.042XBMI（1）-2.459XBMI（2）-1.677XB-MI（3）+2.775X48h内是否应用过抗凝药物-2.673X是否接受过脑血管介入治疗+0.102X入院血糖。在这个预测模型中，低BMI、合并应用抗凝药物、未接受过脑血管介入治疗、血糖升高是发生出血事件的重要影响因素。ROC 曲线拟合结果显示，本模型具有较高的预测效能。本预测模型涵盖了4 项临床上较易获得的临床资料，即BMI、血糖、联合用药及介入治疗情况，为临床医务人员提供了简化且高效的出血风险评估工具，有助于提高阿加曲班用于PCI治疗的合理性与安全性。

综上所述，BMI、入院血糖、联合应用抗凝药物及未接受过脑血管介入治疗是阿加曲班治疗PCI 后出血的独立危险因素，由此构建的模型有较好预测能力，可对进展性脑梗死中应用阿加曲班发生出血的高危人群进行有效识别。但本研究仅回顾性分析了我院患者情况，部分临床资料获取不够全面，不排除有意义的指标未被纳入，结果可能存在一定偏倚，有待进一步大样本多中心前瞻性研究。