阿加曲班治疗急性缺血性卒中影响活化部分凝血活酶时间早期达标因素分析

唐小童， 孙显辉， 赵子艾

北部战区总医院1.检验科；2.神经内科，辽宁 沈阳 110016

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)约占全部卒中事件的85%，具有很高的致死率及致残率。目前，针对AIS的特异性治疗包括改善脑循环及神经保护等。急性期抗凝治疗能降低缺血性卒中以及肺栓塞和深静脉血栓的发生率，但由于存在症状性颅内出血等风险，缺血性卒中急性期抗凝治疗应该根据具体情况个体化应用。其中，部分AIS患者经内科治疗后仍呈进行性加重，临床上有26%～43%的脑梗死患者在发病数小时或数天内出现神经功能恶化[1]，启动抗凝治疗是阻止病情进展的重要方法。阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，适应证包括改善发病48 h内的缺血性脑梗死急性期患者的神经症状(运动麻痹)及日常活动(步行、起立、坐位保持、饮食)；也用于改善慢性动脉闭塞症患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等症状[2-3]。既往研究表明，阿加曲班治疗AIS是安全有效的[4-6]，其抗凝效果可以通过多种手段来监测[7-9]。目前，普遍采用给药后根据活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)调整给药速度[9]，通过阿加曲班给药，使APTT延长到初始值的1.5～3.0倍且APTT≤100 s。一般在给药后2、6、12 h对患者的凝血功能进行检测，如果APTT不达标则需要提高给药速度以使APTT值尽量达标。但部分患者虽然给予阿加曲班抗凝治疗，病情仍进展加重，这一现象是否与给药起始速度低、未使APTT尽早达标(给药后2 h)有关，目前仍不明确。本研究旨在探讨应用双抗联合阿加曲班治疗AIS患者后影响APTT早期达标的因素。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2017年1月至2019年6月北部战区总医院神经内科收治的应用阿加曲班治疗的62例AIS患者为研究对象。其中，男性39例，女性23例；平均年龄(59.56±11.35)岁。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)经头颅CT或MRI检查明确诊断为AIS；(3)发病1周内症状进展加重(美国国立卫生研究院卒中量表评分增加≥1分)。排除标准：(1)出血性脑卒中；(2)计划接受溶栓或取栓治疗；(3)合并严重感染或其他严重系统性疾病。根据APTT达标情况将患者分为早期达标组(n=26，阿加曲班给药后2 h的APTT较基线升高>1.5倍且APTT≤100 s)与早期不达标组(n=36，APTT较基线升高<1.5倍，本研究中无APTT>100 s的患者)。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法 收集患者的年龄、性别、体温、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、肝肾功能、合并疾病、合并用药等信息。治疗方案：在开始的2 d内，每日6支阿加曲班(10 mg/支)，以380 ml、0.9%氯化钠注射液稀释，以42 μg/min的初速度静脉泵入，并于阿加曲班给药前及给药后2、6、12 h监测APTT，以APTT升高1.5倍且APTT≤100 s为目标值调整阿加曲班输液速度。其后的5 d中，每日2支阿加曲班(早晚各1支，10 mg/支)，以480 ml、0.9%氯化钠注射液稀释。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 APTT早期达标组与早期不达标组的年龄及合并应用硫酸氢氯吡格雷的患者比例比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的性别、体温、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、肝肾功能、合并疾病情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 APTT早期达标情况影响因素的逻辑回归分析 二元逻辑回归分析结果显示，只有年龄与APTT早期达标相关(P<0.05)，而合并应用硫酸氢氯吡格雷、性别、谷丙转氨酶水平、谷草转氨酶水平与APTT早期达标均无关(P>0.05)。见表2。

表2 APTT早期达标情况影响因素二元逻辑回归分析

3 讨论

阿加曲班是一种精氨酸衍生物，其与凝血酶催化位点可逆性结合，从而达到抗凝的作用，并且无需辅助因子抗凝血酶Ⅲ的参与。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应(包括抑制纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ的活化，蛋白酶C的活化以及血小板聚集)发挥抗凝作用[10]。在20世纪80年代，阿加曲班在日本最初被用于治疗周围动脉闭塞疾病；1990年，阿加曲班在日本用于治疗动脉血栓；2000年，阿加曲班在美国被批准用于预防及治疗肝素诱发的血小板减少症[10-11]。与肝素相比，阿加曲班具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等潜在优点。Nagakane等[12]的研究结果也提示，双抗联合阿加曲班抗凝治疗是安全的。也有研究发现，当阿加曲班与某些抗血小板药物联用时，其药代动力学参数与单独应用阿加曲班无显著差异[13]。ARTSS系列研究提示，阿加曲班联合阿替普酶或血管内治疗是安全有效的，不会导致血管内治疗时间的延误，值得进一步更深入的研究[4-5]。根据本中心既往治疗经验，对于发病后症状进展加重的缺血性脑卒中患者，阿加曲班联合抗血小板治疗可达到防止卒中症状进一步恶化的效果。但尽管应用阿加曲班抗凝治疗，仍有相当数量的患者病情持续恶化。导致这一现象是否是因未对其给药速度进行个体化调整导致没有尽早达到理想的抗凝效果，目前仍不明确。

本研究发现，阿加曲班给药2 h达标患者比例为41.9%(26/62)。进一步通过查阅文献并结合既往治疗经验，对患者年龄、性别、体温、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、肝肾功能、合并用药、合并疾病情况等信息进行收集，以分析影响阿加曲班给药2 h凝血功能达标的因素，结果发现，年龄及合并应用硫酸氢氯吡格雷与给药后2 h的APTT达标情况可能有关(P<0.05)。而性别、体温、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、肝肾功能、口服阿司匹林或双重抗血小板及合并疾病情况与阿加曲班给药后2 h的APTT是否达标均无显著相关性。有研究报道，老年男性患者对阿加曲班的清除速率较老年女性患者低20%，但该研究未发现年龄及性别在药代动力学及临床意义方面对阿加曲班治疗的影响存在统计学差异[14]。本研究对患者的肝功能、年龄、性别、合并应用硫酸氢氯吡格雷与早期APTT达标的关系进行二元逻辑回归分析，结果显示，仅年龄与早期APTT达标相关；合并应用硫酸氢氯吡格雷与APTT早期达标无显著相关性，这与既往研究发现的阿加曲班与某些抗血小板药物联用时其药代动力学参数与单独应用阿加曲班无显著差异的结果相符[13]。

目前，关于年龄因素在阿加曲班治疗急性脑梗死中作用的报道较少见。但关于新型口服抗凝药依度沙班(Xa因子抑制剂)在心房颤动患者抗栓疗效方面的研究发现，高剂量组(60 mg/d或30 mg/d)与低剂量组(30 mg/d或15 mg/d)疗效相似[15-16]，提示老龄患者可能从更低剂量的抗凝治疗中获益。同时，老龄患者在接受抗凝治疗时也更易出现出血并发症[17]。

综上所述，阿加曲班用于治疗AIS时，给药后2 h的APTT是否达标可能与年龄相关。包括阿加曲班在内的抗凝治疗是否能够早期改善神经功能缺损，是否增加出血转化等并发症需要进一步临床研究证实。