血清NT-proBNP、NLRP3 水平与急性缺血性卒中患者恶性脑水肿的关系

王丽轩，贾建普，洪震，张乐国，张俊玲，李阔

沧州市中心医院神经内科，河北沧州 061000

卒中是我国乃至全世界死亡和残疾的主要病因，急性缺血性卒中（AIS）是引起卒中的常见原因［1-2］。恶性脑水肿（MBE）是 AIS 常见临床转归之一，病死率高达 80%［3］。N 末端前体 B 型钠尿肽（NT-proBNP）是一种无活性的N 末端片段，能敏感反映B型钠尿肽（BNP）通路激活情况［4］。研究报道，血清NT-proBNP 水平与AIS 患者全因死亡率增加有关［5］。血清BNP 水平与急性硬膜下血肿患者血肿体积增加有关［6］。炎症、氧化应激等导致的血脑屏障（BBB）损伤是 AIS 后 MBE 形成的重要机制［7］。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）是AIS研究最多的炎症小体，参与AIS 后神经炎症反应和BBB 损伤［8-9］。目前，关于NT-proBNP、NLRP3与AIS患者MBE的关系研究较少。为此，我们对血清NT-proBNP、NLRP3水平与AIS患者MBE的关系进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2017 年 2 月—2021 年 1 月沧州市中心医院收治的302例AIS 患者，男164例、女138例，年龄42～87（67.85 ± 8.07）岁，体质量指数18～29（22.46 ± 2.44）kg/m2。纳入标准：①头颅CT/MRI 证实为前循环AIS，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》［10］诊断标准；②患者及家属均知情并签署同意书。排除标准：①头颅CT/MRI证实颅内出血或其他类型脑卒中；②年龄＜18 岁；③AIS 发病后入院时间＞24 h；④入院时未提供血液样本或临床资料不完整；⑤入院后7 d 未复查头颅CT/MRI；⑥无入院后3 个月随访记录；⑦非首次发病；⑧合并脑外伤、脑瘤等非脑血管病事件；⑨合并造血、免疫系统损害。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号：2019-018-01）。

1.2 MBE 诊断和分组 所有患者入院时行头颅CT/MRI，入院后 7 d 复查头颅 CT/MRI，将 MBE 定义为神经功能恶化（意识水平下降和/或NIHSS评分增加≥2 分），有中线移位（透明隔或松果体平面中线移位＞5 mm）或基底池受压的影像学迹象［11］。根据是否发生MBE将患者分为MBE组和非MBE组。

1.3 基线资料收集 入院时收集患者临床资料，包括性别、年龄、体质量指数、发病至入院时间、吸烟、饮酒、病史（包括高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动）、体温、收缩压、舒张压、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分［10］、TOAST 分型、急性期治疗方式（包括静脉溶栓、动脉内介入治疗）。入院后3 个月内通过电话或门诊方式随访，记录患者生存情况。

1.4 血清NT-proBNP、NLRP3检测 采集患者入院时肘静脉血，1 500×g离心15 min（离心半径为10 cm），取上层血清，采用酶联免疫吸附法（武汉益普生物科技有限公司）检测血清NT-proBNP、NLRP3。所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.5 统计学方法 采用SPSS28.0 统计软件。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布以表示，偏态分布以M（P25，P75）表示，比较采用t或U检验；多因素Logistic回归分析AIS患者MBE 的影响因素；受试者工作特征（ROC）曲线分析血清 NT-proBNP、NLRP3 水平对 AIS 患者 MBE 的预测价值，曲线下面积（AUC）比较采用Hanley&Mc-Neil检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MBE 组与非 MBE 组基线特征比较 302例AIS 患者共发生MBE 47例（15.56%）。MBE 组心房颤动比例、动脉内介入治疗比例、90 d 死亡比例、NIHSS 评分和血清 NT-proBNP、NLRP3 水平高于非MBE 组（P均＜0.05）；两组性别、年龄、体质量指数、发病至入院时间等资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 MBE组与非MBE组基线资料比较

2.2 AIS 患者 MBE 的多因素 Logistic 回归分析结果 以心房颤动（赋值：有为1，无为0）、NIHSS评分、动脉内介入治疗（赋值：是为1，否为0）、NT-proBNP、NLRP3为自变量，是否发生MBE（赋值：是为1，否为0）为因变量，建立多因素Logistic回归模型。结果显示，NIHSS评分、NT-proBNP、NLRP3为AIS患者MBE的独立危险因素（P均＜0.05）。见表2。

表2 AIS患者MBE的多因素Logistic回归分析结果

2.3 血清 NT-proBNP、NLRP3 水平对 AIS 患者 MBE的预测价值 ROC 曲线分析结果显示，血清NT-proBNP、NLRP3 水平联合预测 AIS 患者 MBE 的AUC大于二者单独预测（Z分别为 2.757、3.821，P均＜0.05）。见表3。

表3 血清NT-proBNP、NLRP3水平对AIS患者MBE的预测价值

3 讨论

MBE 是大脑内一种非特异性病理性肿胀，其形成是一个复杂的动态过程，AIS 发生后Na+-K+-三磷酸腺苷酶活性降低不能将Na+移出细胞，使Na+在神经胶质细胞和神经元内累积，引起细胞内渗透压增加和细胞肿胀形成MBE，导致占位效应、局部缺血加重甚至脑疝形成，是AIS 患者死亡的重要原因［8］。本研究中，MBE 组NIHSS 评分和90 d 死亡比例高于非MBE 组，说明AIS后MBE 患者病死率高。MBE可在AIS 发生后短时间内形成，尽管早期去骨瓣减压术能降低MBE 形成后的残疾率和病死率，但在临床中并未得到充分应用［7］。

BNP 主要在心肌细胞中合成，以应对心室壁张力的增加，各种原因导致的心室壁张力或容量负荷增加均可引起BNP 大量释放，BNP 前体形成后被水解为 BNP 和无活性的 NT-proBNP，NT-proBNP 半衰期较BNP 更长，且受药物的影响小稳定性更高，能更好反映 BNP 的真实水平［12］。BNP 在脑内的含量仅次于心脏，当脑急性缺血缺氧时能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴导致BNP 等神经激素水平升高［12］。近年研究发现，高水平 BNP/NT-proBNP 与AIS 发生相关，即使在排除心源性栓塞引起的AIS后，高水平BNP/NT-proBNP 仍然与AIS 发生显著相关，并且是患者全因死亡的独立危险因子（OR=2.43）［6，13-14］。 本 研 究 结 果 显 示 ，MBE 组 血 清 NT-proBNP 水平显著升高，提示NT-proBNP 可能参与MBE 发生。进一步分析发现，血清NT-proBNP 是AIS 患者MBE 的独立危险因子，说明高水平NT-proBNP 与AIS 患者MBE 密切相关。基质金属蛋白酶9（MMP-9）是介导BBB 通透性破坏重要细胞因子，AIS过程中炎症、氧化应激等通过上调MMP-9表达降解BBB细胞外基质增加其通透性［15］。NT-proBNP可能通过破坏BBB 完整性参与AIS 后MBE 形成，有待进一步实验证实。

NLRP3 是先天免疫受体中一个重要成员，主要表达于单核细胞、巨噬细胞和树突细胞，当NLRP3被激活后其N-末端能募集半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）形成 NLRP3 炎症小体，通过内源性或外源性损伤相关分子模式完成自身组装活化，启动炎症过程［16］。目前研究表明，NLRP3 参与AIS发生发展，与AIS患者神经功能恶化和预后不良密切相关［17］。在小鼠 AIS 模型中，NLRP3 在缺血脑组织中表达显著上调并与脑缺血再灌注后BBB 破坏和脑水肿有关［18］。本研究结果显示，MBE 组血清NLRP3 水平显著升高，是AIS 患者MBE 的独立危险因子，说明高水平的NLRP3 与AIS 患者MBE 密切相关。分析原因可能是脑缺血NLRP3 通过促进Caspase-1 活化释放炎症因子，诱导MMP-9 表达，破坏脑缺血后BBB完整性［19］。NIHSS评分是公认预测脑卒中后MBE 形成的危险因素［20］。本研究结果显示，NIHSS 评分每增加 1 分 AIS 患者 MBE 风险增加1.175倍，考虑是NIHSS评分越高说明AIS患者脑缺血缺氧程度越严重，更易出现BBB 破坏，增加MBE风险。本研究ROC 曲线分析结果显示，血清NT-proBNP、NLRP3 联合预测 MBE 的AUC明显大于二者单独预测，说明血清NT-proBNP、NLRP3水平均可作为AIS 患者MBE 的辅助预测指标，且联合检测血清 NT-proBNP、NLRP3 水平能提升MBE 的预测价值。

综上所述，血清NT-proBNP、NLRP3水平升高是AIS 患者MBE 形成的危险因素，通过检测血清NT-proBNP、NLRP3水平有助于预测AIS患者MBE。