糖尿病肾病治疗进展

李佳颖，钟智威，蒋红双

(广西医科大学第二附属医院全科医学科，广西南宁 530007)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是一种以持续性白蛋白尿和估算的肾小球滤过率(eGFR)下降为特征的临床综合征，为我国及大部分发达国家终末期肾病的重要病因，并与心血管疾病的发病率和死亡率显著增加相关。2020年中华糖尿病学会调查显示，我国20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，如不及时治疗，肾脏病变将不可逆转，且药物治疗效果欠佳，预后不良。因此，DN的早预防、早诊断、早治疗，对于延缓DN进展尤为重要。本文将针对糖尿病肾病治疗方面的新进展进行综述。

1 发病机制

高血糖在DN的发病机制中起着关键作用，包括高血糖对肾脏早期和晚期的影响。首先，高血糖可以引起细胞内的代谢改变，即通过改变葡萄糖代谢物、脂肪酸和氨基酸的比率、线粒体呼吸链功能和呼吸链蛋白的解偶联引起细胞的改变。此外，在病理状态下，DN患者持续的高糖状态可造成体内糖基化终末产物(AGEs)生成显著增加，同时肾功能损伤引起AGEs清除减少，最终导致AGEs在体内大量蓄积，进一步加重了肾脏损伤。其次，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活可以引起血压调节紊乱、钠水平衡被破坏，造成肾小球出现“三高”状态，即高血压、高灌注、高滤过，从而导致肾脏进行性破坏，最终造成肾脏纤维化，与DN的发生密切相关。近年来，大量研究证实炎症机制参与了DN的发病，并且与其他机制密切相关，如AGEs与晚期糖基化终末产物受体(RAGE)之间相互作用，可激活多种细胞内信号的级联放大反应，从而引发炎症反应。当机体血糖升高时，RAAS中的主要活性产物AngⅡ被激活，活化的AngⅡ可以诱导活性氧(ROS)生成增多引起足细胞凋亡，还可以通过上调转化生长因子-β(TGF-β)促进肾小球间质纤维化，最终引发DN。近年来，许多研究均支持DN患者的管理应侧重于严格的血糖控制及抗高血压治疗的观点。一项国外的随机对照试验研究显示强化血糖控制可预防2型糖尿病患者的终末期肾病。而在一项以DN大鼠为模型的研究中，RAAS阻断剂可改善肾功能和减少间质纤维化，并降低肾促纤维化因子水平，可直接阻止成纤维细胞的激活。

2 药物治疗

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种由肠道分泌的内源性肽类激素，可与受体结合促进胰岛素分泌。GLP-1在生理状态下可以诱导肾小球过度滤过，而GLP-1受体激动剂可以抑制肾小球高滤过，从而改善肾脏的血流情况，最终起到保护肾脏的作用。GLP-1受体激动剂还可以通过激活蛋白激酶A(PKA)和产生环磷酸腺苷(cAMP)，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，从而防止肾脏过度氧化应激。按照药代动力学特点，可将GLP-1受体激动剂分为短效(如艾塞那肽、利昔那肽)、长效(利拉鲁肽)、超长效(如杜拉鲁肽、艾塞那肽长效释放剂)。目前临床上最常用的GLP-1受体激动剂为利拉鲁肽，其通过保护血管内皮、抑制缩血管因子释放及血小板活化等途径以减轻糖尿病肾病患者的微血管并发症。陶娅等人采用利拉鲁肽治疗糖尿病肾病患者证实了以上观点。除此之外，利拉鲁肽还有血糖控制、降低血脂水平的作用。国外一项随机对照试验将2型糖尿病患者随机分为对照组(利拉鲁肽1.8 mg/d)和安慰剂组治疗并随访12周，最终接受利拉鲁肽治疗的患者蛋白尿减少32%。另一项研究显示，GLP-1受体激动剂能有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖水平，且优于安慰剂及其他口服降糖药组。IDORN等研究表明，经治疗后，利拉鲁肽组透析依赖性终末肾衰竭(ESRD)患者的HbA1c水平较基线期有所下降。PRATLEY等研究发现索马鲁肽在改善2型糖尿病患者的血糖控制和减轻体重方面优于杜拉鲁肽。MUSKIET等研究显示，利西拉肽可显著降低大量白蛋白尿患者的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。综上，DN是由葡萄糖依赖性和非依赖性机制发展而来，包括氧化应激和炎症，GLP-1受体激动剂已被证明对这些因素有明确影响。近期研究表明GLP-1在多个器官起调节炎症的作用，包括肾脏和血管。当cAMP-PKA途径激活，可减少糖尿病患者肾脏中ROS的产生，而GLP-1受体的激活会刺激cAMP-PKA途径，具有抗氧化作用，因此，GLP-1可能通过此途径起到肾脏保护作用。另外，GLP-1受体激动剂已被证实具有抗动脉粥样硬化的作用，其主要通过调节糖脂代谢、体重及血压间接发挥作用。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose transporter 2，SGLT2)为一种高容量、低亲和力的钠-葡萄糖共转运蛋白，存在于近曲小管细胞的管腔表面，其负责90%的葡萄糖重吸收，通过抑制近端肾小管重吸收，导致尿糖排泄增加和血糖水平降低。2型糖尿病患者由于长期处于血糖水平过高状态，会引发微血管基底膜增厚、微循环障碍，随着糖尿病病程延长，微血管基底膜增厚逐渐加重，并出现微血管玻璃样变。SGLT2抑制剂是一类新型降糖药物，现阶段我国上市的SGLT2抑制剂主要有恩格列净、达格列净、卡格列净。近年来，多项研究均证实SGLT2抑制剂不仅具有心脏、肾脏保护作用，还有降低体重、控制血糖、降低蛋白尿等作用，推荐SGLT2抑制剂作为治疗2型糖尿病患者的优先选择药物。MOSENZON等研究表明，使用达格列净治疗合并多种心血管危险因素或已确诊为心血管疾病的2型糖尿病患者，可明显降低因终末期肾病或其他肾脏疾病引起的死亡风险。PERKOVIC等研究结果显示，卡格列净可显著降低患者肌酐加倍、终末期肾病或肾病心血管死亡复合终点的发生风险，同时可降低蛋白尿的发生风险。CHAN等招募了11 769名2型糖尿病患者，经SGLT2治疗3个月后，患者的eGFR可下降30%以上，且随着时间推移，平均eGFR在6个月后变得稳定。张志勇等研究结果显示达格列净能降低DN患者体重、BMI、收缩压和尿蛋白。YU等对患有慢性肾脏病(CKD)的成人2型糖尿病患者进行了SGLT2抑制剂的随机对照试验，结果显示SGLT2抑制剂能有效降低此类患者的肌酐水平。

SGLT2抑制剂的常见不良反应包括泌尿生殖道感染、低血糖、糖尿病酮症酸中毒、血容量不足、静脉血栓等，最常见的不良反应主要为泌尿生殖道感染，也有极少数酮症酸中毒和骨折的病例。有研究表明，SGLT2抑制剂虽然可以降低2型糖尿病患者低血糖和急性肾损伤的发生率，但仍会有泌尿系感染的风险。然而，目前尚缺乏大量的临床数据支持SGLT2抑制剂会增加尿路感染的风险。

二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂也是一种新型2型糖尿病药物，亦被称为格列汀类药物，具有较低的低血糖发生及体重增加的风险。其中利格列汀对糖尿病肾病尤其重要，它是唯一不在尿液中排泄的化合物，其主要排泄途径为胆道和胃肠道。

国外一项研究表明使用利格列汀治疗糖尿病肾病大鼠，可在不影响血糖水平的情况下，降低蛋白尿及减缓肾脏的纤维化损伤。MATSUI等在糖尿病大鼠模型上进行研究，结果显示利格列汀可以阻断AGEs及其受体(RAGE)的水平，并减少蛋白尿及降低机体氧化应激的程度。此外，有研究将DN患者随机分为对照组(甘精胰岛素注射液治疗)和试验组(利格列汀联合甘精胰岛素注射液治疗)，其数据显示试验组的治疗有效率明显高于对照组。也有研究表明利格列汀的血糖控制效果好，不仅不会加重肾功能损伤，同时还可降低胰岛素用量，亦无发生低血糖的风险。因此，通过动物实验及相关临床试验，已证实利格列汀可以通过降低氧化应激来降低血糖，同时也具有肾脏保护作用。

尽管GLP-1类似物、SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂等新型降糖药在DN的保护作用方面取得了很大进展，但仍需联合肾素-血管紧张素系统阻断剂治疗。当血管紧张素转换酶>300 mg/g，高达88%～96%的DN患者合并高血压。目前，针对DN患者推荐的血压目标值为140/80 mmHg，使用RAS阻断剂已成为治疗糖尿病肾病的基础策略。RAS系统主要由肾素、肾素原、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ及醛固酮组成，RAS阻断剂能阻止肾素、肾素原的酶活性，阻断血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ的生成，且降低醛固酮水平，最终抑制RAAS系统的过度激活。KDOQI指南及美国糖尿病学会(American diabetes association，ADA)均建议高血压合并蛋白尿患者给予ARB/ACEI治疗，ARB和ACEI已被证实是目前临床上早中期DN的一线治疗药物，不仅可有效控制血压，减少尿蛋白，还能有效延缓肾功能恶化。QIAO等在对3909例慢性肾功能不全患者的长期随访中发现，在eGFR降至30 mL·min·(1.73 m)以下的6个月内，继续使用ACEI或ARB治疗，可能会减少心血管事件及全因死亡的风险。有研究显示，使用前列地尔联合ACEI(如福辛普利)、ARB(如厄贝沙坦)治疗DN时，患者各项肾功能指标得到明显改善，具有较高的安全性和临床使用价值。因此，在血压控制良好的情况下，RAS抑制剂可以改善肾功能，降低蛋白尿及发生心血管事件的潜在风险。

醛固酮可激活盐皮质激素受体(MR)，而盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)可以阻断由MR介导的钠离子重吸收和MR在上皮(如肾脏)或非上皮(如心脏和血管)组织中的过度激活，避免MR过度激活导致纤维化和炎症反应。MRA分为非选择性和选择性两种，前者以螺内酯为代表，后者以依普利酮、非奈利酮等为代表。非奈利酮是一种新型的非甾体选择性MRA，亦称为芬尼酮或芬稀酮，由醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录。与螺内酯相比，非奈利酮可以减少DN患者的蛋白尿，并且能降低高钾血症的发生风险。在近年的一项针对2型糖尿病患者合并大量蛋白尿及低eGFR的研究中，非奈利酮以剂量依赖性方式减少蛋白尿，且因其导致发生高钾血症的风险低至1.7%。目前，非奈利酮用于治疗DN患者的安全性和有效性的研究已进行到Ⅲ期临床试验，初步的临床试验结果均能达到主要的临床试验终点。

近年来，中医药在治疗糖尿病肾病方面逐渐显示出一定的优势。中医学认为，糖尿病肾病属于“尿浊”“关格”“虚劳”“肾消”“水肿”“消渴”范畴。病机为气阴两虚、消渴日久、耗津伤气，长此以往则血瘀络阻、肾元受损，最终出现气阴两虚之证，属标实本虚。张媛媛等采用益肾通络汤联合常规西药治疗DN，结果显示，其不仅能明显减轻患者各项中医证候，还能改善患者肾功能的各项指标，显著提升了治疗效果。另一项研究采用加味杞菊地黄汤治疗肝肾阴虚兼血瘀证的DN患者，结果亦表明中药治疗DN可有效改善临床症状、糖脂代谢紊乱及肾功能，同时降低血清VEGF、IGF-1、TGF-β1水平，从而减轻肾脏微血管病变。马德睿等研究显示，西药联合大黄附子汤灌肠治疗，DN患者的肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白下降更明显，说明中西医结合治疗DN有较好的临床疗效。

3 展望

DN是导致终末期肾病的主要病因，其患病率高，目前尚缺乏规范化的治疗方法。近几年来，ADA增加了2型糖尿病早期联合治疗的建议，以延长治疗失败的时间。尽管我们对GLP-1类似物、SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂、RAS抑制剂等新型药物的肾脏保护机制认知正在逐步提高，但基础科学研究仍然落后。总之，需根据患者病情制定个体化的治疗方案，以提高患者的生活质量。