新型冠状病毒肺炎神经系统表现及防治研究进展

王一如，赵杨

(南京中医药大学附属南京中医院脑病科,江苏南京210000)

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”，世界卫生组织将其命名为“2019冠状病毒病”，是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome-corona virus-2，SARS-CoV-2)感染所致的疾病。新冠肺炎的临床表现以呼吸系统症状为主，包括发热、干咳、乏力等，严重者可出现呼吸困难、低氧血症、急性呼吸窘迫综合征等，甚至危及生命。除了呼吸系统症状，SARS-CoV-2也可对消化系统、心血管系统、泌尿系统等全身多个系统造成侵害。在一项回顾性研究中，MAO等人发现36.4%的感染者出现了神经系统表现，大多数发生在疾病的早中期，也有部分感染者以神经系统表现为首发症状。加深对新冠肺炎神经系统表现的认识，有助于临床医生的鉴别诊断，减少或避免延迟诊断、误诊，并预防疾病的传播。本文重点对新冠肺炎的神经系统表现和其发生机制进行综述，并对目前的防治措施进行初步梳理。

1 中枢神经系统表现

GOLDBERG等报告了首例COVID-19相关性脑梗死，患者入院当天CT平扫显示右侧大脑中动脉和双侧大脑前动脉区域急性缺血，24小时后复查CT平扫提示相同部位急性梗死灶进展，可见水肿及占位效应。MAO等人通过对214例住院的COVID-19患者进行回顾性分析，发现5.7%的严重感染患者伴有急性脑卒中。SARS-CoV-2病毒利用肺泡上皮内壁的肺细胞所表达的血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)受体上的棘突蛋白S1与其结合，感染宿主，从而造成肺损伤，同时ACE2受体也广泛表达于内皮细胞上，横跨多个器官。病毒直接感染或免疫炎症介导均可导致广泛的内皮损伤，内皮细胞损伤后可引发一系列凝血级联反应，最终导致微血栓的形成。同时SARS-CoV-2与ACE2受体的相互作用会影响ACE2受体调节血压的功能，从而导致血压的异常升高，增加脑出血的风险。在对COVID-19患者凝血参数的观察中发现，患者的D-二聚体、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(FDP)和纤维蛋白原(FIB)的数值均有一定程度的升高，提示高凝状态的存在。因此，新冠肺炎患者由于高凝状态和血管内皮损伤，存在血栓形成和脑缺血的可能。此外，一项对138例COVID-19患者临床特征的研究报道，约有23%的患者存在心律失常的并发症，这可能也是心源性脑卒中发生的一个重要原因。尽管与COVID-19相关的急性脑卒中可能由上述多种新的病理机制引起，但目前的治疗仍遵循急性卒中管理的国际标准。

一项回顾性研究发现，COVID-19急性期并发癫痫较为少见，约占总患者的3.8%，其中90%患者为新发癫痫，10%患者既往有癫痫病史，并以非特异性癫痫发作较为常见。癫痫发作可由缺氧、代谢紊乱、器官衰竭、颅脑损伤引起，炎症标记物的增加可以引起局部皮质刺激，从而引发癫痫发作。然而，在一项旨在评估304名既往无癫痫病史的患者急性症状性癫痫发作发生率和风险的回顾性多中心研究中，COVID-19急性期没有新发癫痫的患者出现，很可能SARS-CoV-2全身感染在急性期诱发癫痫的风险很小。部分COVID-19合并癫痫患者在经过抗COVID-19治疗后出现认知功能减退、肌酸激酶升高、C反应蛋白升高的现象，因此，对于年龄较大、既往有癫痫病史及其他经评估有可能发作癫痫的患者提前开具抗癫痫药物，对任何精神状态发生变化的危重患者进行连续脑电图(EEG)监测，有助于及时诊断及治疗癫痫。

嗅觉障碍是COVID-19患者的常见及早期症状之一。欧洲一项多中心研究发现，在417例轻中度COVID-19确诊患者中，357例(85.6%)出现嗅觉障碍，其中嗅觉缺失284例(79.6%)，嗅觉减退73例(20.4%)，嗅觉障碍早于其他症状出现者占11.8%。一篇发表在《柳叶刀》杂志上的报道称，COVID-19患者出现急性的嗅觉丧失通常不伴有任何传统的鼻腔症状(如鼻塞、鼻漏等)。其他研究表明，COVID-19患者嗅觉障碍平均持续时间明显长于普通病毒性鼻炎患者，COVID-19 患者嗅觉丧失发生率(31.65%)显著高于流感患者(10%)，这可能意味着SARS-CoV-2引起嗅觉障碍的病理机制不同于流感、鼻炎等其他疾病。目前关于嗅觉障碍发生机制的探讨，可将其分为中枢神经系统损伤和周围神经系统损伤两个方面。中枢神经系统损伤主要有两大因素，首先，ACE2在人颞中回和后扣带回皮层的许多神经元和部分非神经元细胞中表达，SARS-CoV-2直接侵入这些细胞造成损害，产生促炎介质，并破坏血脑屏障。嗅球周围血管在此过程中被损伤导致灌注不足和对神经元的损伤，最终影响嗅觉中心的功能并导致嗅觉障碍；其次，SARS-CoV-2触发的细胞因子风暴驱动的损伤和免疫介导的毒性可对包括嗅觉感受器在内的神经系统造成继发性损伤。周围神经系统损伤机制可概括为三个方面，其一，SARS-CoV-2通过与ACE2受体和跨膜丝氨酸蛋白酶(transmembrane protease serines,TMPRSSs)的相互作用直接影响嗅觉上皮支持细胞(sustentacular cells，SUS)，导致SUS细胞功能受损或暂时丧失，最终导致气味分子的异常传播和对嗅觉感觉神经元的直接或间接损伤；其二，在嗅上皮的水平基底细胞(horizontalbasal cells，HBCs)中可检测出ACE2和TMPRSSs的表达，这表明病毒能够直接感染HBCs，造成嗅觉感觉神经元的异常增生；其三，上文提到，SARS-CoV-2的感染可造成血管内皮损伤，触发细胞因子风暴及促炎介质的异常产生，这些病理过程不仅影响中枢神经系统，同时也可以直接对鼻上皮细胞造成损伤，引起嗅觉障碍。嗅觉训练被认为是改善病毒感染引起的嗅觉障碍的有效手段，因此被推荐用于COVID-19相关嗅觉障碍的干预治疗。而类固醇在非鼻窦疾病嗅觉障碍的治疗中，缺乏证据证明其有效性，因此，不建议常规使用皮质类固醇治疗COVID-19相关的嗅觉障碍。

(1)脑炎/脑膜炎。关于COVID-19患者脑膜炎和脑炎的报道很少，日本报告了首例COVID-19相关的脑炎/脑膜炎，该患者以精神状态改变及一过性的全身性癫痫发作为主要症状，脑脊液中SARS-CoV-2 RNA呈阳性。值得注意的是，大多数具有神经系统表现的COVID-19患者脑脊液中并未检测出SARS-CoV-2 RNA。BENAMEUR等人报告了3名具有脑炎表现的COVID-19患者，在他们的脑脊液检测中发现，与选择性脑脊液细胞因子改变相关的脑脊液抗S1免疫球蛋白M(IgM)水平升高。至于脑膜炎和脑炎的发生是由于病毒的直接感染，还是免疫介导所致，目前尚不明确。免疫介导的发病机制或许可以解释脑脊液中IgM水平与RNA的不匹配以及相关影像学表现的缺失。(2)脊髓炎。目前仅有极少数的病例报告了脊髓炎的存在。丹麦报告了1例28岁的女性患者，出现下背部疼痛、双侧对称性上下肢麻木、舌头麻木和尿潴留；ZHAO等人报告了一名66岁的COVID-19患者，表现为双下肢急性弛缓性麻痹、尿失禁和肠失禁。目前的报道中都缺乏脊髓炎相关免疫标志物及影像学的阳性证据，仅根据临床原因诊断为感染性脊髓炎。这提示COVID-19相关的脊髓炎发生机制可能与感染所致的免疫介导相关。1名61岁的COVID-19女性患者在病程中出现了脊髓炎症状，在接受甲泼尼龙静脉注射治疗后无明显反应，而对血浆置换的反应也有限。

急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)是特发性中枢神经系统脱髓鞘病的一种。1例死于新冠肺炎并发症患者的尸检结果显示：白质出血性损害遍布整个大脑半球，皮层下白质具有分散的巨噬细胞簇，呈现出一系列相关的轴突损伤和血管周围ADEM样外观。高龄、重型COVID-19患者ADEM发病概率显著增高。SARS-CoV-2可通过缺氧、病毒性神经营养不良、自身免疫反应等机制直接损伤脑白质或其他中枢神经，从而导致ADEM的出现。

早期观察表明，20%～30%的COVID-19患者在住院期间出现谵妄或发展为谵妄，所有年龄段的重症患者谵妄的发病率为55%～70%。谵妄可以作为COVID-19的首发症状而独立存在，也可能是呼吸衰竭、其他器官衰竭或感染侵袭至中枢神经系统的前驱症状，因此早期识别谵妄具有重要意义。部分患者发病后几天内可恢复如常，但对于已有神经系统退行性病变的患者来说，在病程中出现谵妄可能是认知功能持续下降的先兆。谵妄的出现可直接归因于病毒本身的作用，病毒在侵入中枢神经系统后，导致神经炎症反应，同时也可继发于镇静疗法、机械通气和环境因素(包括社会隔离)的多因素协同作用。在疾病的晚期，由于T细胞的急性活化，可导致自身免疫性脑病的发生。脑缺氧或其他器官衰竭过程中出现的代谢紊乱，都会导致谵妄的发生。关于如何减少COVID-19中谵妄的发生，目前仍以ABCDEF集束化策略为框架，遵循完善的国际指南，例如欧洲重症监护医学会(ESICM)提出的eCASH(early Comfort using Analgesia，minimal Sedatives and maximal Humane care)概念和美国重症医学会(Society of Critical Care Medicine，SCCM)临床实践指南，对患者进行早期的谵妄筛查与治疗。至于药物干预，除非患者必要，否则不推荐使用典型或非典型抗精神病药物来治疗或预防谵妄。在社会因素管理方面，由于疫情相关政策的制定，亲属探望患者受到很大的限制，而通过电话交谈和视频支持病人与亲属的互动，或许可在可行范围内最大限度上减少社会隔离带来的影响。

2 周围神经系统表现

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)在COVID-19患者中的发病率约为0.5%，从首发症状到GBS症状的平均时间为11天。大多患者表现为显著的四肢对称性肌无力和腱反射减弱或消失，以及肢体感觉异常，如麻木、刺痛等。COVID-19并发GBS的发病机制尚不明确，可能由于SARS-CoV-2锋电位与周围神经中的神经节苷脂GM1相互作用，导致交叉反应和相关抗体产生，诱发GBS中的外周脱髓鞘。一项荟萃分析表明，血脑屏障功能障碍在并发GBS的COVID-19病例中普遍存在，然而在SARS-CoV-2阳性GBS患者的脑脊液中未发现SARS-CoV-2 RNA存在的证据，该研究结果支持了COVID-19患者中GBS的病因是免疫介导的假说，因此，细胞因子功能的调节已被提议作为COVID-19相关GBS的治疗靶点。

COVID-19患者中也报告了听觉并发症。MUNRO等人对138名COVID-19患者出院后进行了随访，其中16名(13.2%)患者报告了听力的损伤和/或耳鸣的出现。MOSTAFA比较了无症状的COVID-19核酸阳性患者和正常未感染受试者之间瞬时诱发耳声发射(TEOAEs)的幅度和纯音测听阈值，并得出结论，COVID-19感染可能对耳蜗毛细胞功能产生有害影响。一位52岁未出现典型症状的COVID-19确诊病例出现突发性左侧听力损失，随后出现耳鸣。耳镜检查显示双侧外耳道和鼓膜正常，音叉测试显示双侧Rinne测试呈阳性，而Webber测试横向向右侧。患者的头颅核磁共振提示内听道口及小脑桥瓣处未见异常。在数次鼓膜内注射皮质类固醇治疗后，该患者的听力得到了明显的改善。

LIPPI等人报告，肌痛是COVID-19的常见症状，可见于36%的患者。MAO等人的回顾性研究中统计出19.3%的重型COVID-19患者及4.8%的轻中型COVID-19患者出现骨骼肌损伤，肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平升高证明了骨骼肌损伤的存在。以肌痛、疲劳和血红蛋白尿为特征的横纹肌溶解症在COVID-19的早期、中期及晚期均可出现，并可导致急性肾损伤，严重时危及生命。关于COVID-19患者骨骼肌损伤的机制存在几种假说。除了病毒引起的常见炎症反应外，SARS-CoV-2感染期间组织缺氧引起的高乳酸血症被认为是COVID-19并发骨骼肌损伤的关键机制。高乳酸血症可抑制血红蛋白的携氧能力，从而进一步加剧肌肉组织的缺氧。止痛药在减轻COVID-19骨骼肌疼痛中疗效不明显，而降低病毒载量的抗病毒治疗可能有效。适当的营养支持(如蛋白质和氨基酸补充剂)以及足够水平的身体活动及电刺激或许能够恢复COVID-19患者的骨骼肌代谢和结构，并防止相关的后遗症。

3 中医病机治法

刘清泉等对数十例COVID-19出院患者的中医四诊信息进行归纳总结后得出：COVID-19属于中医学“疫病”范畴，与肺脾相关，病理因素责之于湿、热、毒、瘀、虚。以此为理论基础，任非非等认为，疫戾之气致病，发病急骤，传变迅速，易伤及脑神经，从而出现烦躁、神昏、谵语等脑病。另一方面，脑与肺以经络相连，疫气损伤肺卫，向内传变，邪陷心包而出现清窍被蒙症候。同时，疫情造成的各种心理应激，中医称之为七情五志过极，亦会导致气机升降失常，清窍失于濡养而发为脑病。中医药在我国COVID-19疫情防治中发挥了积极作用，在改善临床症状、缩短病程、降低重症率等方面展现了明显优势。针对COVID-19神经系统表现的特点，中医治疗上以驱邪为根本，同时顾护正气，辨证施治，对于尚未出现脑病的患者，发挥治未病优势，从饮食、运动等方面预防脑病的发生；对于出现厥证或脱证等危急重症的患者，治以回阳救逆、开窍醒神之法；而针对情志过极造成的头痛、失眠、焦虑等症状，可通过中医情志疗法或导引术等调畅气机、调畅情志。

4 结束语

COVID-19患者的临床表现通常以呼吸系统症状为主，但常常累及多个器官如心、脑、肾等，其中神经系统症状也作为部分患者的首发症状出现，并在整个病程中都可表现。神经系统症状的出现可能与神经组织的直接损伤有关，也可能与免疫介导的细胞因子释放及药物治疗的副作用相关。本文对SARS-CoV-2感染患者的神经系统症状及其可能的发生发展机制进行了综述，并初步归纳了目前针对上述症状的防治措施，以期加深人们尤其是医务工作者对新冠肺炎神经系统表现的认识，有助于早期的鉴别诊断及对疾病及时的干预，完善对新冠肺炎的预防和治疗。