以口唇部肿胀伴穿透性溃疡为首发症状的结外NK/T细胞淋巴瘤一例

吴佳瑾，崔文帅，胡玉花，任洁

暨南大学第一附属医院风湿免疫科，广东 广州 510000

结外NK/T 细胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，ENKL)是一种罕见的、侵袭性的、常发生于结外部位的非霍奇金淋巴瘤亚型。根据原发部位分为鼻和鼻型。亚型鼻主要累及诸如鼻腔、扁桃体等上呼吸道的部位。鼻型较少见，原发病灶位于皮肤、胃肠道、中枢神经系统等，恶性程度更高[1]。鼻型分布具有典型的地域性，一般高发于亚洲和南美洲[2]。本病预后不佳，及早诊治尤为重要。现将我院近期收治的1例以口唇部肿胀伴穿透性溃疡为首发症状的结外NK/T 细胞淋巴瘤患者进行临床分析，以加深医务人员对ENKL的认识。

1 病例简介

1.1 病史 患者男性，40 岁，2 年前出现颜面部及口唇肿胀，以下唇肿胀为主，伴反复口腔溃疡。就诊于中山一院诊断为“结缔组织病”(未取皮肤组织活检)，予新赛斯平25 mg qd、甲氨蝶呤10 mg qw、强的松20 mg qd、沙利度胺50 mg qn治疗，上述症状好转后出院。后规律服用上述药物，上述症状仍反复发作。2019 年12 月患者不慎刮破双侧唇角处皮肤，破溃范围逐渐扩大无法愈合，可见脓液流出，量较多，颜面部肿胀明显，口唇尤甚(图1)，2020 年1 月14日于我科就诊，拟“左侧唇角溃烂查因：感染？结缔组织病？”收入院。患者有长期吸烟史，父亲因食管癌去世。入院查体：生命体征平稳，神志清，精神可，双侧下颌可触及多个肿大淋巴结，质地较硬，无压痛，活动度较小。颜面部肿胀，口唇部肿胀为主，左侧唇角皮肤溃烂，与口腔相通，持续有脓液流出，右侧唇角皮肤结痂。余未见异常。实验室检查，血常规：白细胞(WBC)5.1×109/L，血红蛋白(HGB)128 g/L，血小板(PLT)201×109/L，淋巴细胞计数0.59×109/L，嗜酸性细胞计数0.59×109/L，单核细胞11.6%；尿便常规阴性，肝肾功能正常。血沉(ESR) 24 mm/h，超敏C反应蛋白(hsCRP) 37.38 mg/L，免疫球蛋白G (IgG) 5.9 g/L，IgG 4 1.21 g/L，免疫球蛋白A(IgA) 0.68 g/L，κ-免疫球蛋白轻链1.35 g/L，λ-免疫球蛋白轻链 0.84 g/L，补体C3、C4 未见异常；白介素6 (IL-6)9.32 pg/mL，肿瘤坏死因子α(TNF-α)15.9 pg/mL；铁蛋白 461.08 ng/mL，β2-微球蛋白3.261 mg/L。巨细胞病毒IgG 抗体(+)、单纯疱疹病毒1+2型IgG(+)；EB病毒DNA(+)。甲功、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂谱、循环免疫复合物浊度、血浆皮质醇、降钙素原未见异常。伤口分泌物及血培养阴性。影像学检查：下颌骨CT 示双侧下颌骨骨质未见明显破坏，周围软组织明显肿胀，积液、积气，左侧下颌骨旁软组织窦道形成，考虑炎性病变可能大。腹部泌尿系及心脏彩超未见异常。

图1 左侧唇部穿透性溃疡，右侧唇角皮肤结痂

1.2 治疗经过 予甲强龙40 mg ivgtt qd 3 d后改为美卓乐8 mg po qd、甲氨蝶呤15 mg iv qw及沙利度胺75 mg po qn 免疫抑制治疗，辅以“拜复乐”抗感染、免疫球蛋白增强免疫、营养支持及促进黏膜愈合等治疗。2020年1月31日首次皮肤病理回报：符合非特异性炎性肉芽肿，不排除白塞病或者其他血管炎。患者入院后至2020 年2 月26 日期间经激素及免疫抑制剂治疗效果欠佳，左侧唇角破溃未见明显好转，右侧结痂处皮损进行性扩大。遂送皮肤活检标本至金域医学检验中心行病理会诊后，考虑不除外白塞病，并加做特殊染色PAS、抗酸、Giemsa、革兰氏染色均阴性。患者口角溃疡进行性加重(图2)，再次取右侧口唇溃烂处行组织活检。二次活检病理回报示(图3)：(右侧面部)镜下见皮肤组织溃疡形成，溃疡表面见炎性渗出，真皮浅-深层见大量单核样细胞、淋巴细胞及散在组织细胞浸润，以小血管管壁及脂肪组织浸润明显，部分小血管闭塞，并见多个肉芽肿性结节状病灶。免疫组化：CD3(少数+)，CD5(少数+)，CD34(血管+)，CD-79α(-)，Ki-67 约 30%(+)(图 4)。 抗 酸 染 色 (-)。 考 虑Wegener 肉芽肿。但患者诊断Wegener 肉芽肿临床依据不足，再次将病理标本送至南方医科大学皮肤病医院，会诊后示：表皮部分缺损，溃疡形成，溃疡面较多嗜中性粒细胞和核尘，真皮小血管纤维蛋白样变性，见嗜中性粒细胞和核尘，血管栓塞，管周较多组织样细胞团状浸润，见泡状核，少量细胞核变大，间杂淋巴细胞和少量嗜中性粒细胞。抗酸染色(-)；免疫组化：LCA(+)，CD20散在少许(+)，CD79a散在少量细胞(+)，CD3 部分细胞(+)，CD4 (-)，CD5 散在少许细胞(+)，CD7(+)，CD8 散在少量细胞(+)，CD56(-)，S-100(-)，SMA(-)，CD68 (+)，CD34 小血管(+)，Ki-67 约 30%~40%。CD30(+)约 30%，CD56(-)，ALK(-)，TCR 基因重排(-)。EBER(+)(图5)。结合免疫组化和EB原位杂交结果考虑结外NK/T细胞淋巴瘤。最终诊断为结外NK/T 细胞淋巴瘤。进一步完善PET 示：双肺多发性大小不等结节，全身多发肌肉及皮下结节状或团块状糖代谢增高灶以及两侧颈部(Ⅰ、Ⅱ)、双侧肺门及纵膈、盆腔两侧、左侧腹股沟、两侧腋窝多发增大淋巴结，糖代谢增高。腹膜后小淋巴结，糖代谢稍增高。结合外院病理结果，符合ENKL鼻型诊断。此后患者经多程化疗后双唇角溃烂愈合(图6)。

图2 右侧唇角穿透性溃疡

图3 右侧面部

图4 右侧面部(免疫组化)

图5 EBER(+)

图6 患者多次化疗后嘴角溃疡愈合

2 讨论

ENKL是一种与EB病毒感染密切相关的侵袭性外周T细胞淋巴瘤，其恶性细胞大部分来源于成熟的NK细胞，少部分来源于NK样T细胞[3]。目前关于ENKL的发病机理尚不明确，研究表明，其可能与6q(6q-)染色体的缺失有关[4]，此外还可能与JAK/STAT通路、NK-κB和癌基因aurora kinase A 过度表达[5]以及HACE1、PRMD1、FOXO3、PTPPK[6]等抑癌基因的缺失有关。

美国SEER数据库对797例ENKL患者分析表明，ENKL 好发年龄为40~50 岁，男性为主，可表现为鼻塞、流涕、鼻出血、面部疼痛等非特异性症状[7]。典型表现以破坏中线面部结构为主，可累及眼眶、颊部、唾液腺和鼻窦等部位[8]。而在非鼻区NK/T 细胞淋巴瘤中，常见的原发部位主要包括皮肤、胃肠道、睾丸等部位。组织学方面，肿瘤浸润常表现为血管中心和血管破坏，导致片状坏死。ENKL典型的免疫表型为CD2、CD56，大部分肿瘤细胞表达细胞毒性颗粒相关蛋白，如Granzyme B、TIA-1 和穿孔素(Perforin)等。细胞学上大多为大颗粒淋巴细胞[9]。此外，几乎所有ENKL患者可在感染细胞中能发现以游离形式存在的EBV，有研究证实EBV感染是诊断NK/T细胞淋巴瘤的先决条件[10]。因此，通过原位杂交技术可检测出大部分EB病毒编码的小RNA(EBV early RNA，EBER)阳性。但EBER阴性不能排除ENKL的诊断。

对于怀疑ENKL 的患者，除了仔细询问病史以及常规实验室检查外，还要完善血清EBV-DNA 定量以及骨髓穿刺活检。血清EBV-DNA定量检测不仅可以明确肿瘤病毒负荷量，还可以作为衡量治疗反应的指标[11]。如果骨髓EBER阳性则可诊断为淋巴瘤骨髓受侵。CT 和MRI检查可为肿瘤局部病变程度提供重要的临床参考信息，但无法检测小的或亚临床的转移病灶以及非鼻区的ENKL患者。由于ENKL是一种氟脱氧葡萄糖亲和淋巴瘤，因此临床中PET/CT 已经成为ENKL 的标准成像方式。PET/CT 不仅可以获得准确的分期，在中期(2~3次治疗后)和治疗结束后也可进行治疗反映评估和预测[12]。

ENKL 除了与浆细胞样树突状细胞肿瘤、皮肤NK/T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤样胃病、慢性NK细胞淋巴增殖性疾病鉴别外，本例患者还需与肉芽肿性多血管炎(granulomatous with polyangiitis，GPA)及白塞病鉴别。肉芽肿性多血管炎(GPA)是一种罕见的免疫介导的系统性小血管炎，病变主要累及小动脉、静脉及毛细血管，病理以血管壁的炎症为特征。GPA的临床表现复杂多样，可累及多个器官及组织，典型GPA的三联征包括上呼吸道、肺和肾脏病变。白塞病是一种以反复口腔和外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为主要临床特征，并可累及多个系统的疾病。其病理改变主要是血管周围炎症细胞浸润，严重者有血管壁坏死，大/中/小/微血管(动/静脉)均可受累，出现管腔狭窄和动脉瘤样改变。

本例患者以口唇部肿胀及穿透性溃疡为主要临床表现，多次化验自身免疫抗体阴性，病理活检提示非特异性肉芽肿性炎症，诊断GPA 及白塞病依据不足。在排除结核、麻风等可引起肉芽肿病变的感染性疾病后，使用激素和免疫抑制剂治疗效果欠佳。在临床与病理诊断不一致情况下行第二次活检，完善免疫组化和EB原位杂交，最终诊断ENKL鼻型。

ENKL的传统治疗为CHOP方案及其他含蒽环类药物的化疗方案，但由于P-糖蛋白介导的多重耐药，疗效不佳。目前对于鼻型ENKL的治疗，多采用含左旋门冬酰胺酶的化疗联合放疗方案[13]。该新方案改善了大部分ENKT 患者的临床预后，但仍有部分患者效果较差。一项长期研究示ENKL完全缓解率为50%~60%，5年生存率约为50%[14]。而对于化疗敏感而复发的患者，最新NCCN 指南中也推荐使用自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植[15]，但疗效有限。随着免疫检查点抑制剂的出现，PD-1 抑制剂逐渐应用于对ENKL的治疗，并取得很好的临床疗效[16]。其他如单克隆抗体类药物、靶向细胞信号传导通路的小分子抑制剂、表观遗传学药物、EBV特异性细胞毒性T细胞及嵌合抗原受体修饰的T细胞[17]等治疗也逐渐在临床前期以及临床中试验，并呈现了美好的前景。

综上所述，ENKL是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，无论临床和组织学上都面临着挑战，对于初次病理不理想的结果，应多次进行活检，减少误诊率和漏诊率。做到早期发现、早诊断、早治疗，提高患者生存率。